远不止伤肝，脂肪肝是多系统疾病！《柳叶刀》子刊综述肝外并发症的风险和诊疗

▎药明康德内容团队编辑

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称“脂肪肝”）影响了全球约30%成人的健康，导致相当多的肝脏相关和肝外疾病，以及相关死亡。

NAFLD包括一系列疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。另一方面，越来越多证据表明NAFLD具有全身性影响，与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关，2020年一个国际专家组也提议将NAFLD疾病名变更为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）。

近期，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表综述，详细阐述了NAFLD是一种多系统疾病的流行病学证据，背后的病理生理学机制，以及肝外并发症的诊断和管理，以促进、改善医患双方对NAFLD的疾病管理意识。

截图来源：The Lancet Gastroenterology &Hepatology

NAFLD与多种肝外并发症密切相关

NAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是肝外癌症（如结直肠癌）和肝脏相关并发症。

心血管疾病

包含16项观察性研究、纳入约3.4万人（其中36%患有NAFLD）、平均随访近7年的一项荟萃分析表明，相较于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾病（包括致死和非致死性）风险升高64%，而且NAFLD病情越严重，心血管事件发生率越高。

还有一些队列研究发现NAFLD与冠状动脉或颈动脉粥样硬化进展风险有关，而NAFLD的改善或消退与颈动脉粥样硬化风险降低有关。

一项覆盖近61.5万个体（其中40%患有NAFLD）的荟萃分析表明，NAFLD与房颤风险升高19%相关，这种影响独立于其他心血管疾病危险因素。还有研究表明静息心电图检查中，严重NAFLD与QTc间期延长风险升高独立相关，而QTc间期延长会增加室性快速性心律失常和心源性猝死的风险。

2型糖尿病

包含33项研究、覆盖超过50万个体（其中30.8%患有NAFLD）、平均随访近5年的一项荟萃分析表明，NAFLD患者得2型糖尿病的风险是非NAFLD人群的2.19倍；在肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者中，这种风险更高，达到3.42倍。

但也有研究观察到，随着NAFLD的改善或消退，2型糖尿病发病风险会逐渐降低，这种获益与体重变化无关。

慢性肾病

覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明，在中位时间为9.7年的随访期间，NAFLD患者的慢性肾病（≥3期，定义为eGFR<60mL/min/1.73m²）风险是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纤维化NAFLD患者中，这种长期风险更是高达2.90倍。

不过，NAFLD的改善是否会降低慢性肾病的进展风险，仍需要进一步研究来更好阐明。

结直肠肿瘤和其他肝外癌症风险

对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人（主要是亚裔）的数据荟萃分析发现，NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%-61%，结直肠癌患病风险增加56%-204%，结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。这种风险升高，与NAFLD患者的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和2型糖尿病或代谢综合征无关。

在一项中位随访时间为8年的美国人群研究中，4722名NAFLD患者和14441名对照健康个体（年龄、性别相匹配）数据表明，NAFLD与癌症风险翻倍相关，这种癌症风险主要影响肝脏、消化道和子宫。值得注意的是，与肥胖相比，NAFLD与癌症风险增加的相关性更强，这提示NAFLD可能是肥胖与癌症关联的中介因素。

在另一项针对约54000名中国男性研究中，NAFLD与患所有癌症、特别是甲状腺癌和肺癌的风险略有增加有关。

还有研究提示，NAFLD会增加吸烟者患结直肠癌和肺癌的风险，以及非2型糖尿病男性患肾癌的风险。

在一项中位随访时间为14年的队列研究中，10568名经活检证实的NAFLD患者和49925名匹配健康个体的数据显示，NAFLD的所有组织学阶段都与总体死亡率显著增加相关，并且这种风险随着NAFLD组织学恶化而逐渐增加：

• 单纯脂肪变性：总死亡率是对照组1.71倍，

• 非纤维化NASH（非酒精性脂肪性肝炎）：总死亡率是对照组2.14倍，

• 纤维化，尚未肝硬化：总死亡率是对照组2.44倍，

• 肝硬化：总死亡率是对照组3.79倍。

超额死亡率主要来自肝外癌，其次是肝硬化、心血管疾病和肝细胞癌。

千丝万缕的代谢综合征

代谢综合征在NAFLD患者中更为常见（发生在50%以上的患者中），因此，这可能增加合并疾病的风险，如2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，这些疾病都有相似的心脏代谢风险因素。

对于NAFLD患者而言，肝脏本身的健康状况是2型糖尿病和心血管疾病（以及潜在的慢性肾病）的独立危险因素；而在代谢综合征中，肝脏也起着关键作用，包括对致动脉粥样硬化的血脂异常、血压升高、血糖异常、2型糖尿病和向心性肥胖等的影响。

NAFLD的病理生理学

综述指出，NAFLD的病理生理学非常复杂，涉及代谢紊乱、脂毒性、胰岛素抵抗、慢性炎症、纤维化、肠道功能和肠道微生物组等多个方面。

NAFLD和相关并发症经常伴有低度代谢炎症，低度代谢炎症也是肥胖相关疾病、2型糖尿病和NAFLD的特点，而炎症介质则可能导致NAFLD的肝脏异常和肝外并发症。

▲NAFLD对心血管疾病、2型糖尿病和肝外疾病的相关影响（图片来源：参考资料[1]；翻译：医学新视点）

此外，在过去的4-5年中，一些研究进展也加深了我们对于NAFLD遗传学的理解，许多全基因组关联研究表明NAFLD与PNPLA3、TM6SF2等基因存在联系。

肝外并发症的诊断和管理

在NAFLD患者中，如果代谢综合征和传统心血管疾病危险因素并存，那么临床医生就需要注意这些患者可能患有2型糖尿病、心血管疾病或慢性肾病。传统心血管疾病危险因素包括年龄>65岁、吸烟、高血压或心房颤动、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）升高等。

• 综述指出，通过检测糖化血红蛋白（HbA1c），很容易筛查2型糖尿病。美国糖尿病学会（ADA）建议，所有≥45岁人群接受HbA1c检查，如有超重/肥胖且有任意一种2型糖尿病危险因素，则不论任何年龄都应接受HbA1c检查；HbA1c检查应至少每隔3年进行一次。HbA1c也已被纳入中国2型糖尿病的诊断标准，以HbA1c≥6.5%作为切点，辅助糖尿病的诊断。

• 慢性肾病可以通过测量eGFR（正常≥90mL/min/1.73m²）和尿白蛋白排泄量（正常<30mg/g）来评估。当慢性肾病发展至3-5期（eGFR降低）时，患者的10年心血管疾病风险将进一步增加（至少50%）。

• 心血管疾病风险评估可根据现有模型计算。根据普通人群长达15年以上的随访数据，冠状动脉钙化评分（CACS）是心血管疾病事件强有力的预测指标。

对于那些患有肝硬化和门静脉高压症的NAFLD患者，需要通过超声检查定期监测肝细胞癌。

对于大多数肝脏疾病不严重的NAFLD患者，尽管不完全排除发展为肝细胞癌的风险，但目前不建议对这一群体进行定期监测。同样，不建议对NAFLD患者的肝外癌症进行筛查。

在治疗方面，对于心血管疾病风险增加的NAFLD患者，提倡他汀类药物治疗以降低风险，如有高血压则同时需降压治疗。如确诊心血管疾病，需考虑使用低剂量阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物，并转诊至心脏病专家。

对于合并2型糖尿病和慢性肾病的NAFLD患者，建议考虑二甲双胍和GLP-1类似物，或吡格列酮（如果没有既往禁忌症）和SGLT2抑制剂。尽管是一线治疗，缺乏令人信服的证据表明二甲双胍对NAFLD患者的肝脏疾病有益。有证据显示吡格列酮有助于NASH病理学消失（resolution）、改善NASH患者的纤维化评分，也被多个指南推荐用于NASH患者。

生活方式干预也非常重要。增加身体活动和减轻体重，可有效改善NAFLD患者的早期肝病，并改善血糖控制、心血管疾病和慢性肾病危险因素。组织学肝脏改善取决于减轻体重的程度，而非干预措施。体重减轻10%或更多可诱导 NASH病理学消失（resolution）并改善肝纤维化至少一个组织学阶段；如果难以实现10%的目标，体重减轻5%-10%也可以改善肝脂肪变性和NASH。值得注意的是，非肥胖的NAFLD患者也可以通过减轻 3%-10% 的体重来改善肝脏疾病。

此外，NAFLD患者还应避免饮酒、肝毒性药物、吸烟以及摄入高蔗糖或含果糖的饮料和食物。

小结

总之，NAFLD的存在和严重程度与发生多种肝外并发症风险存在密切关联。综述研究团队建议，所有患有NAFLD患者，都应接受与同性别、相似年龄人群相似的心血管疾病、2 型糖尿病、慢性肾病和肝外癌筛查计划。同时，研究团队呼吁医疗界为NAFLD患者提供多学科医疗团队支持，这有助于实现NAFLD患者的肝脏疾病和肝外并发症的早期诊断和更好的临床管理。