Trends in Cell Biology | 驱动突变或有稳态作用？

亮点：

癌症驱动突变，在非癌组织细胞中广泛传播，影响大多数组织细胞。这种传播过程会随着衰老或暴露于外在伤害（例如紫外线照射、吸入烟雾和炎症信号）而加剧。虽然正常细胞中的经典驱动突变通常被视为致癌过程的第一步，但推测在某些状态下，它们可以在面对压力和老化组织修复的同时发挥有益的稳态作用。

2021年8月6日，Lautenberg免疫学和癌症研究中心的Eli Pikarsky 教授等人在《Trends in Cell Biology》上发表了一篇“Putative homeostatic role of cancer driver mutations”的文章。

随着测序能力的提高，了解到正常体细胞从受孕到整个生命过程都会积累突变。对细胞不利的因素会导致细胞死亡或衰老，而其他因素可能会带来优势，导致组织内的克隆扩增。赋予细胞选择性优势的突变被认为是驱动突变。当细胞克隆积累了许多驱动突变，使其能够影响细胞增殖速度、侵入邻近组织并扩散到其他器官的组织中时，就会出现癌症。然而，很难估计跨越正常细胞和癌细胞之间边界所需的驱动突变数量，但已经估计了 1 到 10 个驱动突变的范围，并且其变化由癌症类型决定。正常组织中驱动突变的发生会随着衰老和面临环境损害而加剧，有时几乎所有组织都被突变克隆取代，以牺牲非突变细胞为代价进行扩增。正常组织中驱动突变的频繁发生（表1）对癌症诊断具有深远的影响，但它也提出了有关组织稳态的基本问题。我们将指出正常组织中频繁发生的驱动突变，比较它们在正常组织和恶性组织中的发生，讨论可能调节携带这些突变的克隆的扩张和收缩的环境和因素，并提出正常组织中某些驱动突变的稳态作用。

绝大多数携带驱动突变的细胞不会转化为癌症。此外，即使在器官水平上，携带突变克隆并不意味着该器官中癌症的急剧增加。因此，虽然在大多数人中，老化的食管和子宫内膜上皮被驱动突变克隆重塑，但估计患食管癌的终生风险为0.4%至2.4%，子宫内膜癌为3%。更令人惊讶的是，正常组织中某些驱动突变的发生率，例如正常衰老的食道中NOTCH1突变，可能超过来自年龄匹配个体的相同组织的癌症发生率（表1），此外，与野生型NOTCH1患者相比，NOTCH1突变型黑色素瘤患者的高峰年龄延迟，表明NOTCH1突变可能对黑色素瘤有保护作用。

携带驱动突变的正常组织细胞克隆何时会向恶性肿瘤漂移？在对小鼠模型中热点Tp53突变的研究中出现了解决这个难题的重要线索。发现其中两个突变的肿瘤水平表达，称为功能获得(GOF)致癌突变，通过下调Wnt过度激活来抑制近端小鼠肠道的肿瘤发生，从而驱动肠道肿瘤发生。相比之下，在局部丰富的微生物代谢物的支持下，这些突变在远端肠道中的表达被证明具有高度致癌性（图1）。

基于大量DNA测序证明特定突变的共现/排他性。然而，这主要是基于给定组织中突变等位基因频率的推断。准确确定正常人体组织中的克隆进化只能基于单细胞数据。迄今为止，相关组织的单细胞序列数据非常有限，需要进一步发展低错误率的测序技术，以更好地解决克隆进化和克隆与克隆之间的关系。

虽然将注意力集中在基因突变上，但进化的体细胞表观遗传排列也可以区分体细胞克隆突变之外的克隆身份，甚至独立于体细胞克隆突变，这一点是非常合理的。这些可以产生“表观遗传克隆”，其重要性可能不亚于在正常组织稳态中高度研究的基因不同克隆。表观遗传克隆的存在和对衰老和疾病组织动力学的影响可以使用改进的表观遗传技术，使用批量或单细胞方法来解决。这可以为追踪多克隆进化及其对正常组织中细胞物种形成的贡献增加另一个维度。

注意到单一代谢物可以影响正常组织中驱动突变的克隆。因此设想克隆也可以通过它们的代谢特征来区分。此外，代谢物可以作为影响给定克隆中细胞状态的共同驱动因素决定组织的命运。代谢特征可以通过氧张力、自由基、营养线索或来自不同来源的其他代谢物来确定。开发空间代谢组学技术在区分组织中代谢不同的细胞克隆以及将潜在的驱动作用归因于特定代谢物方面具有重要价值。

设计模型，使我们能够以时间和空间解析的方式生成、跟踪和影响单个克隆。新的动物模型也可能测试控制正常突变细胞克隆的扩张、收缩或转化的外在因素，以及研究突变克隆在损伤修复和维持体内平衡方面的可能益处。还应在新模型中研究不同克隆种群的相互依赖性。驱动突变的人和小鼠细胞的离体3D培养模型或突变和非突变细胞的3D混合物可用于研究克隆相互依赖性和组织结构如何有利于稳态突变克隆的扩展。识别驱动突变在衰老和疾病中起作用的环境、邻近细胞、代谢、结构等参数对于理解和预测这些突变如何决定细胞和生物体命运是必要的，并且可以指示降低恶性转化风险的措施。

教授介绍

Eli Pikarsky 教授首席研究员

临床试验显示出免疫治疗对癌症患者有显着益处。炎症和癌症之间的联系现已确定，但潜在的分子机制尚未解决。随着肿瘤的进展，将炎性细胞调节为致瘤性免疫抑制表型。已经证明炎症细胞通过雕刻实质上皮细胞来进行交互。正在研究这些相互作用，并假设它们是炎症和癌症之间联系的核心。

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，其长达30年的急剧上升使肝癌成为美国癌症死亡人数增长最快的原因。肝癌是炎症诱发癌症的原型。我们采用几种策略来分析肝脏肿瘤出现前后炎症细胞中发生的变化，这是基于初步发现表明炎症细胞的变化先于肿瘤发生。我们正在全面绘制炎症诱导的肝细胞癌(HCC)（最常见的原发性肝癌形式）小鼠模型中不断变化的炎症微环境。

最近表征一种新形式的炎症，其特征在于存在免疫细胞的局灶性集合（也称为异位淋巴样结构）。令人惊讶的是，这种形式的炎症通过劫持淋巴细胞分泌的分子促进癌症生长，淋巴细胞通常与抗肿瘤反应有关。我们正在测试新的和令人兴奋的免疫检查点药物如何与这些病灶相互作用。这可能会影响癌症的免疫治疗，其中淋巴细胞通常被认为是抗癌反应的积极介质。

参考文献

1、AvanthikaVenkatachalam, Eli Pikarsky, Yinon Ben-Neriah. Putative homeostatic role ofcancer driver mutations.(2021)