高达 30% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，但疾病复发在早期肺癌中仍然十分常见，一般来说，医生会在术后使用辅助治疗手段进行巩固，防止肿瘤卷土重来，包括化疗、靶向治疗等。
这些辅助治疗是否真正降低了复发风险？
辅助化疗的标准地位是否被动摇？
患者生存期是否真正延长？
带着这些问题，丁香园有幸采访到南方医科大学南方医院蔡开灿教授和广东省肺癌研究所钟文昭教授，两位教授均擅长以肺癌外科为主的多学科综合治疗，特邀其就肺癌辅助治疗的有关进展进行了深入探讨。
【蔡开灿教授专访】
【钟文昭教授专访】
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早期肺癌根治术后辅助化疗可以降低复发风险吗？
辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但因化疗药物的副作用较大，且能够带来的生存获益相对有限[1]：
5 年生存率提高约 5%
远处转移和脑转移的患者，辅助化疗也基本束手无策
尽管也有许多辅助化疗联合其他治疗的探索，但均未能取得令人满意的结果[2]。
可喜的是，随着精准医疗的发展，辅助靶向治疗在肺癌治疗领域披荆斩棘，突破重围，相比传统的化疗能够显著改善患者预后。
全世界超过 1/3 的肺癌患者都生活在中国，大约 40% 的中国 NSCLC 患者都存在 EGFR 突变[3,4]。EGFR-TKI 辅助靶向治疗可延长 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的无病生存期（DFS），作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者术后标准辅助治疗方案[2]。
肺癌辅助治疗领域有史以来的大幅度胜利：三代 EGFR-TKI 巩固治疗 3 年，肿瘤复发转移风险降低超过 80%
奥希替尼巩固治疗 3 年，肿瘤复发转移风险降低超过 80%
一代 EGFR-TKI 辅助治疗虽有所获益，但仅在中国指南推荐给 II-IIIB 期患者，且疗效无显著差异。第三代 EGFR-TKI 奥希替尼是全球首个获批的辅助靶向治疗药物，已获得全球 FDA、EMA、NMPA 等 10 多个国家或地区的批准，且获国内外指南一致推荐用于 IB-IIIA 期患者[1,2]（图 1）。
图 1. 奥希替尼辅助治疗获国内外指南一致推荐
ADAURA 研究是首个探讨 EGFR-TKI 辅助治疗的 III 期注册临床研究[5]，证实奥希替尼辅助治疗 DFS 具有压倒性优势，奥希替尼辅助治疗可使主要研究终点——II 期和 IIIA 期患者的 DFS 疾病复发或死亡风险降低83%（HR 0.17；99.06% CI 0.11-0.26；p < 0.001），在总体研究人群 IB-IIIA 期患者中，DFS 结果显示奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低 80%（HR 0.20；99.12% CI 0.14-0.30；p < 0.001）（图 2），且无论既往是否接受过辅助化疗均有显著获益（图 3）。
两条生存曲线从最初用药开始就截然分开，一直都没有交叉（根据曲线趋势，大概率不会再交叉）。2 年无疾病进展的比例从 52% 提高到了 89%，提高了 37%，肿瘤复发转移的风险下降了 80%。
图 2. ADAURA 研究达主要终点，DFS 有显著获益
图 3. ADAURA 研究显示，无论是否接受过辅助化疗，DFS 均有显著获益
又一历史性突破：三代 EGFR-TKI 辅助治疗组只有 < 1% 的患者出现了脑转移，从 9% 降低到 1%
肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，且肺癌脑转移患者预后较差。RADIANT、ADJUVANT研究提示一代 EGFR-TKI 治疗脑转移可能效果不佳。ADAURA 研究中，奥希替尼辅助治疗可显著降低远处复发，尤其降低了 82% 的中枢神经系统（CNS）疾病复发或死亡风险，对脑转移的显著疗效令人惊喜（图 4）。
图 4. 奥希替尼辅助治疗 CNS DFS 显著获益
无论分期如何，均能从 EGFR-TKI 辅助治疗中获益
蔡开灿教授讲到，ADAURA 研究首次纳入了 IB 期人群，挑战了此前的「禁区」，且凭借压倒性的优势提前揭盲。
研究结果显示，无论分期如何，奥希替尼辅助治疗均有 DFS 获益（图 5），哪怕是一代 EGFR-TKI 未覆盖的 IB 期患者。奥希替尼是唯一在早期肺癌中显示出疗效的靶向药物，也是国内目前唯一覆盖 IB-IIIA 期的 EGFR-TKI。
图 5. 无论 IB 期、Ⅱ 期还是 ⅢA 期均有 DFS 获益
是否在早期肺癌新辅助治疗方面具有潜力？
「在肺癌的新辅助治疗方面，2021 年 ASCO 公布了 NEOS 研究的中期分析数据。研究纳入34 例 II-IIIB 期 EGFR 突变的肺癌患者，术前接受 6 周的奥希替尼治疗。主要研究终点为有效率。结果显示，ORR 为 71%，DCR 为 100%；可接受 R0 切除的患者比例为 95%，55%的患者出现病理降级，40% 的 N2 患者降级至 N0，pCR 率为 5%。表明奥希替尼在肺癌新辅助治疗方面同样具有潜力，但还需要研究进一步验证。」蔡开灿教授认为，「奥希替尼的重大突破将大大改变早期肺癌临床实践的模式，推动肺癌精准治疗的发展。」
所有可手术患者应尽早检测并确认 EGFR 突变状态
基于 ADAURA 研究，《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021 版）》推荐[1]，IB-IIIA期术后发现 EGFR 敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1 类推荐证据）。
关于可获益人群的鉴别，钟文昭教授表示，「奥希替尼目前获批的适应证要求明确患者的 EGFR突变状态方可使用。因此推荐所有可手术患者应尽早检测并确认 EGFR 突变状态，采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆中循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。」
采用组织或血浆检测方法时，如果 EGFR 突变呈阳性状态（一线治疗的 EGFR 敏感突变，或 EGFR TKI 治疗期间或治疗后出现疾病进展的 T790M 突变），表明可使用。若采用血浆 ctDNA 检查方法且结果为阴性，则建议在可行时尽量采用组织检查进行随访，因为采用血浆检查可能得到假阴性结果[6]。
分子检测将有助于识别目标人群，指导个性化治疗，预测预后和复发，更加合理地制定长期的诊疗方案。
此外，超过 92.9% 的 EGFR 突变患者具有 1 种以上的共突变，共突变的存在可能影响 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的辅助治疗疗效。因此选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义[7]。
MRD 检测助力肺癌术后复发监测
MRD 的概念可以理解为微小残留病灶、可测量残留病灶以及分子残留病灶，主要用于早期接受根治性手术患者的复发预防。对比传统临床或影像学监测，MRD 可更早发现复发转移迹象，提早大概五个月的时间。早期 NSCLC 患者根治性切除术后，MRD 阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。
钟文昭教授表示，目前的主流指南，均建议每 3～6 个月进行一次 MRD 监测。MRD 检测技术目前均处在探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值。建议基于 MRD 开展可手术 NSCLC 的围手术期临床试验，尽可能提供围手术期精准治疗方案。建议分别探索 MRD 在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用[8]。
总结
让我们回到文章最初的三个问题上，针对早期肺癌辅助治疗是否真正降低了复发风险？辅助化疗的地位是否被动摇？患者生存期是否真正延长？
可以这么说，三代 EGFR-TKI 巩固治疗 3 年，肿瘤复发转移风险降低超过 80%，且大大降低脑转移风险，是肺癌辅助治疗领域有史以来的大幅度胜利；
虽然辅助化疗地位受到一定的「动摇」，但仍然是不可或缺的治疗手段；
关于患者的总生存是否延长，目前距离 ADAURA 研究的 OS 成熟结果公布还需要多年时间，与此同时，相信越来越多的真实世界数据会对此做一个很好的补充。
三代 EGFR-TKI 奥希替尼先后在中国获批上市用于 EGFR 突变晚期肺癌的二线治疗与一线治疗，均已进入了国家医保目录，相信奥希替尼术后辅助治疗适应证也会很快获批进入国家医保目录，减轻患者负担。随着基因检测技术和 MRD 检测技术发展的成熟，肺癌辅助治疗和术后复发监测、预防策略将得到进一步完善，为广大患者带来更多临床获益。
专家简介
蔡开灿
南方医科大学南方医院 胸外科主任 博士生导师 博士后导师
中国医药教育协会胸外科专业委员会主任委员
中华医学会胸心血管外科学分会委员兼胸腔镜外科学组委员
中国医师协会胸外科分会委员兼创伤外科专委会副主任委员
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专委会副主任委员
中国胸外科肺癌联盟委员
中国医师协会整合医学分会胸外科专委会常务委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会常务委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主任委员
广东省医学会胸外科分会副主任委员
广东省医师协会胸外科分会副主任委员
广东省抗癌协会食管癌专委会副主任委员
广州抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医疗⾏业协会胸外科管理分会副主任委员
海峡两岸肿瘤防治专家委员会胸部肿瘤专业副主任委员
广州市医学会⾎液保护分会副主任委员
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钟文昭
广东省肺癌研究所 所长
广东省人民医院主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事、青委副主委
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
中国医院协会健康医疗大数据专委会常委
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
J Thorac Oncol associate editor
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小试牛刀
01
某 IB 期 NSCLC 患者，根治性切除术后检测到 EGFR 突变阳性，为预防复发，中国抗癌协会《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》推荐使用哪种辅助 EGFR-TKI 靶向治疗，循证级别是 1A 类 （ ）
A. 埃克替尼
C. 奥希替尼
B. 吉非替尼
D. 厄洛替尼
答案
C
02
IIA～IIB 期 NSCLC 患者，根治性切除术后检测到 EGFR 突变阳性，为预防复发，中国抗癌协会《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》推荐使用哪种辅助 EGFR-TKI 靶向治疗，循证级别是 1 类 （ ）【多选】
A. 埃克替尼
C. 奥希替尼
B. 吉非替尼
D. 厄洛替尼
答案
ABC
03
某 ⅢA 期 NSCLC 患者，根治性切除术后检测到 EGFR 突变阳性，为预防复发，中国抗癌协会《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》推荐使用哪种辅助 EGFR-TKI 靶向治疗，循证级别是 1A 类 （ ）
A. 埃克替尼
C. 奥希替尼
B. 吉非替尼
D. 厄洛替尼
答案
C
内容策划：ATCG、郭青青
内容审核：雷双霞
题图来源：丁香园
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