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开心药师的各位伙伴们，又见面了。上周我们已经进行了第一章的复习，今天开始我们进行药物化学部分第二章的学习，今天的内容也还是挺简单的，药物结构与药物活性，2015年本节考查4分，而2016年考查了2分。所以这一小部分的问题还是值得大家拥有的。新版的开心药师超级辅导书大家可以去当当网、天猫等的北京科学技术出版社店铺进行购买。书中还有220元的代金卷供大家购买课程使用。
第二章 第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与官能团
1.药物的主要结构骨架与药效团
★【结论】母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）
2.药物典型官能团对生物活性的影响★
烃基 | 改变溶解度、解离度、分配系数，位阻↑，稳定性↑ | 环己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解离 |
卤素 | 强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间 | 安定作用：氟奋乃静＞奋乃静 |
羟基★ | 增强与受体结合力，水溶性↑，改变活性 | ①脂肪链上：活性和毒性下降 |
巯基 | 形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收 | ①解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐★ |
醚和硫醚 | 醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜 | 不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性↑ |
磺酸、羧酸和酯 | 磺酸基——水溶性解离度↑，不易吸收，仅有磺酸基一般无活性 | 羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收 |
酰胺 | 易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力 | 因为：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键 |
胺类 | N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结合） | ①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺 |
（一）结构对药物转运、转运体的影响
转运：被动转运、载体媒介转运（转运体）、膜动转运
1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）★ ：介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽三肽类药物。
二肽类：乌苯美司、β内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦
三肽类：头孢氨苄
★注意：β内酰胺、ACEI——互相之间、同类之间不易合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。
★通过结构修饰增加转运体转运：阿昔洛韦 + L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型不识别）。
2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）
举例：底物——地高辛；抑制剂——奎尼丁。
奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血药浓度↑★ 。
（二）结构对药物不良反应的影响
1.对细胞色素P450的作用（肝药酶）
细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏★。90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。（了解）
细胞色素P450亚型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）★ 。
（1）CYP抑制剂★
（2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例——对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌↑，谷胱甘肽↓，与生物大分子结合产生毒性。
2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响 （2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例——对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌↑，谷胱甘肽↓，与生物大分子结合产生毒性。
hERG基因编码的快速延迟整流钾电流IKr的α亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极化过程中发挥着重要作用。（了解）
★目前发现，许多作用各异、结构多样的药物对hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。（上市药撤药主因）
此通道抑制剂涵盖范围极广，最常见为心脏用药：抗心律失常、抗心绞痛、强心药等。
（三）药物与作用靶标结合的化学本质（药物与生物大分子）
1.共价键键合类型★
不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。
2.非共价键键合类型★ ——（较抽象，掌握各个要点）
可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。
（1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子 和 与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）
★特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式
★受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等
药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。
（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）
★药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。
★特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）
（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。★电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子云密度不均，既是供体又是受体）
举例：氯喹插入到疟原虫DNA碱基对间形成～
（4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）
（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。
★特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。
★键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。
（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响（例子是考点）
对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；
有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。
1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度
此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物。
2.对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同
举例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸类抗炎药如：萘普生[（+）-（S）＞（-）-（R）]，且R型体内可转化为S型。
3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性
举例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸
4.对映异构体之间产生相反的活性★
对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。
5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性★
举例：①右丙氧芬（镇痛）——左丙氧芬（镇咳）；②右美沙芬（镇咳）——左美沙芬（镇痛）；③奎宁（抗疟）——奎尼丁（抗心律失常）。
6.一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用
今天的分享就到这里，转自杨树老师对本节内容的总结，在此表示感谢！
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