创新机制，舒格利单抗引领全新免疫治疗之路

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舒格利单抗，全球首款同时获批非鳞状与鳞状的PD-L1单抗，革新晚期NSCLC治疗格局！

在我国，肺癌的死亡率位居所有恶性肿瘤之首，而晚期非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌整体的一半以上。由于晚期NSCLC病因复杂，治疗难度较高，近年来临床上不断探索新的靶向治疗和免疫疗法，以满足日益明显的治疗需求。其中，PD-1/PD-L1单抗已逐渐成为晚期NSCLC的基础用药。GEMSTONE-302研究表明，创新性PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）舒格利单抗联合化疗可为晚期NSCLC患者带来持久的生存获益。

2021年12月20日，舒格利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为首个针对IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1单抗。为进一步了解舒格利单抗的临床疗效，医学界肿瘤频道特邀北京协和医院张力教授详解舒格利单抗的作用机制、药物设计特点、最新临床数据，对舒格利单抗的获批进行观点分享。

PD-L1单抗和PD-1单抗同为ICIs，但作用机制仍有不同

2021年世界肺癌大会(WCLC）上更新的数据显示，舒格利单抗联合化疗显著延长了未经一线治疗的、IV期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），为晚期NSCLC患者提供了新的临床治疗选择，这也使得PD-L1单抗再次名声大噪、大放异彩。既往对于PD-1和PD-L1两个不同ICIs的了解，只见于其作用靶点不同、药物疗效相似。

事实上，PD-1和PD-L1抑制剂的作用机制也有所差异：PD-1与PD-L1两者互为配体与受体，但两者并非仅一对一结合的关系。PD-1抑制剂除了能与PD-L1结合，还可以和PD-L2结合。PD-L2不仅表达在肿瘤细胞，还表达于淋巴细胞，此外，二型肺泡上皮细胞也有表达。

因此，PD-1抑制剂与PD-L2位点结合后，势必会伤及到靶器官内的正常细胞；而PD-L1抑制剂直接作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，完美避开PD-L2位点，因而更具针对性，在机理上也更不容易引起T细胞对正常组织的损伤，可有效地避免间质性肺炎等副作用的发生。在不良反应发生率方面，多项Meta分析均显示，PD-L1抑制剂不良反应发生率低于PD-1抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显^[1]。

在疗效方面，PD-1和PD-L1抑制剂在临床研究的布局上各有侧重，暂无相似或头对头研究的比对，仅可从不同临床研究来汲取临床数据进行分析。

独特的药效机理，助力临床免疫疗效提升

舒格利单抗优异的临床疗效源于其独特的药效机理。舒格利单抗作为原研创新的PD-L1单克隆抗体，隶属于十四五国家重大新药创制项目之一，拥有自主知识产权，是基于OMT（O-甲基转移酶）转基因动物平台开发出的I类新药。

舒格利单抗是一种全人源、全长的IgG4抗PD-L1单克隆抗体，临床前研究显示，其对PD-L1具备高亲和力，能够选择性结合PD-L1，阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性，发挥抑癌作用^[2-3]。

舒格利单抗还保留了抗体Fc段，与巨噬细胞表面的Fcγ受体（FcγR）结合，介导巨噬细胞吞噬病毒感染的细胞或肿瘤细胞，用于识别和介导治疗性抗体作用于肿瘤细胞，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，这一重要机制称为抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。ADCP作用一旦实现，可使免疫系统发挥更大的作用^[4]。

图1. ADCP吞噬作用

除ADCP作用外，舒格利单抗还避开了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而且其作为人源化抗体，抗原性相对较小，产生抗抗体（抗抗体效应一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单克隆抗体失效的原因之一）的几率明显减少，也是其独特的创新机制之一。

因此，基于舒格利单抗独特的药学设计及药效机理，其在临床上能够起到强效且安全的作用，为广大NSCLC患者带来高效低毒的全新选择，实现了ICI单克隆抗体的又一次突破性的飞跃。

数据为王，GEMSTONE-302研究成绩斐然

GEMSTONE-302研究是一项随机、双盲、对照III期研究，旨在评估舒格利单抗联合含铂化疗与安慰剂联合含铂化疗一线治疗IV期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在所有患者中，舒格利单抗联合化疗组经研究者评估的中位PFS为9.0个月，显著优于安慰剂联合化疗组的4.9个月，中位总生存期延长了5.1个月，风险比HR=0.48（p<0.0001），可降低患者疾病进展或死亡风险达52%。

间接对比之下，既往PD-1/PD-L1抑制剂相关研究的HR值约为0.60。如2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的KEYNOTE-189研究，K药组HR=0.49，降低了51%的进展风险^[5]。2019的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报道的KEYNOTE-407研究，K药组HR为0.59，降低了40%的进展风险^[6]。

图2. 经研究者评估的中位PFS

目前该研究可见舒格利单抗联合化疗组对比安慰剂联合化疗组的12个月PFS率为36.4% vs. 14.8%，即NSCLC患者经舒格利单抗联合化疗方案治疗一年时可使疾病处于稳定或肿瘤缩小的状态。该研究的总生存（OS）数据尚未成熟，但两组中位OS为22.8个月vs. 17.7个月（HR=0.67, 95% CI: 0.50-0.90，未经正式统计学检验），可见舒格利单抗联合化疗方案较安慰剂联合化疗方案为患者带来的明显中位生存优势。GEMSTONE-302研究中，两组24个月OS率为47.1% vs. 38.1%，患者两年生存差异近10%，舒格利单抗已体现获益趋势。

图3. 两组中位OS结果

研究显示，两组ORR为63.4% vs. 40.3%，提示23.1%的提高幅度或可使患者的存活延长概率得到较大提升。

此外，GEMSTONE-302研究安全性方面的数据显示，舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号；两组患者治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率相当，≥3级TEAEs的发生率分别为64.1%和61.6%，两组因TEAEs导致的死亡发生率相当（5.9% vs. 5.7%）。

在免疫相关不良事件（irAEs）方面，舒格利单抗组整体的irAEs发生率为25.0%，绝大多数程度轻微，≥3级irAEs的发生率仅为4.1%，提示irAE对治疗影响较小。

需注意的是，NSCLC治疗药物的副作用会影响患者生活质量，在NSCLC诊疗飞速发展的今天，患者不仅需要延长生存期，更需要高质量的生存。GEMSTONE-302研究显示，患者的生活质量得到明显提高，这表明舒格利单抗或为更加高效且安全的选择，为身体基础状况不佳、老年等NSCLC患者群体带来全新希望。

纳入两种组织学亚型，均达到研究终点

GEMSTONE-302是首次在晚期鳞状或非鳞状NSCLC初治患者中应用抗PD-L1单抗联合化疗的III期研究，同时纳入肺鳞癌患者和肺腺癌患者，评估该方案在两种组织学亚型的疗效和安全性。亚组分析发现，两组的鳞癌患者中位PFS为8.3个月 vs. 4.8个月，HR为0.34。在众多PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究当中，可将HR值控制在0.34实属罕见。而非鳞癌患者中位PFS为9.6个月vs. 5.9个月，HR为0.59，提示舒格利单抗联合化疗在不同组织学类型患者中均有显著的PFS获益。

在不同PD-L1表达亚组中，舒格利单抗联合化疗也都体现显著获益，在PD-L1表达阴性患者中同样做到了获益。GEMSTONE-302研究显示，两组患者PD-L1 TPS<1%亚组的中位PFS为7.4个月vs. 4.9个月，HR为0.55，即可降低患者疾病复发风险45%，这是较令人满意的数值。而在PD-L1 TPS为1%-49%亚组中，两组患者的中位PFS为8.8个月 vs. 4.8个月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亚组的中位PFS为12.9个月vs. 5.1个月（HR=0.41）。

因此，无论组织学类型、PD-L1表达状态，舒格利单抗联合化疗都能为NSCLC患者带来显著获益。

一线治疗全覆盖，革新晚期NSCLC治疗格局

GEMSTONE-302研究的成功推动舒格利单抗正式获批。目前，舒格利单抗是首个同时获批联合化疗，一线治疗晚期鳞癌和非鳞NSCLC的PD-L1抑制剂，具有适应证全面覆盖、不限PD-L1表达水平的优势，为晚期NSCLC增加了新的一线标准治疗选择。

此外，舒格利单抗毒性较低，对于有生活质量需求的晚期NSCLC患者亦是临床用药的不二之选。随着舒格利单抗的获批，其将推动我国晚期NSCLC免疫治疗格局的继续进步和不断丰富，提高我国患者使用免疫治疗的药物可及性。

专家简介

张力教授

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授

2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”

2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”

获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”

2020.1.22获得天津市科学技术进步奖一等奖

2020.7.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖

多次获得院医疗成果奖

《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI 1.46）

中华医学会肺癌学组成员

中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委

北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员

CACA肿瘤微环境专委会常务委员

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员

中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员

中国呼吸肿瘤协作组委员

中国交叉科学学会委员

中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员

中国肺癌杂志编辑委员会委员

国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员

中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会

中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员

参考文献：

[1]Huang YF, Xie WJ, Fan HY, Du J. Comparative Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Cancer Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:972. Published 2019 Oct 1. doi:10.3389/fonc.2019.00972.

[2]Zhang J, Li Z, Tang L, et al. Abstract 3260: The preclinical characterization of CS1001, an anti-PD-L1 IgG4 monoclonal antibody and its activity beyond T cell regulation[J]. Cancer Research, 2020, 80(16 Supplement): 3260.

[3]Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors[J]. Cancers (Basel). 2018;10(2):32.

[4]Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.

[5]Gadgeel S. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[C]. Chicago, American Society of Clinical Oncology, 2019.

[6]Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. Pembrolizumab (pembro)+chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: Final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407[J]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_5:918-919.

审批号：PP-CEJ-CHN-0069

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