编者按：随着大分子单抗、TKI、ADC等药物的上市，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，当前二线治疗方案可选药物众多。但对于中国患者来说，一些药物可及性较差，不能满足患者的治疗需求。本届ASCO大会上，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授团队开展的PROVE研究结果揭晓，该研究探索了吡咯替尼联合长春瑞滨节拍化疗治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性（摘要号1034），本文对相关内容进行介绍。
研究简介
研究背景：随着曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌成为基石类药物而广泛应用，曲妥珠单抗治疗耐药后二线治疗的优化选择成为研究热点。2018年9月，中国原研TKI类抗HER2靶向治疗药物吡咯替尼以其突出的Ⅱ期临床试验结果获得国家快速审批上市。两个Ⅲ期临床研究PHENIX和PHOEBE研究进一步确定了曲妥珠单抗经治后晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨确切的PFS获益及OS获益，成为曲妥珠单抗耐药后优选方案。本研究旨在探索全新双口服方案，吡咯替尼联合长春瑞滨节拍化疗治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。
研究方法：前瞻性单中心单臂Ⅱ期研究，天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准。入组18～75岁、ECOG评分0～2、有可测量病灶，曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，口服吡咯替尼400mg qd+长春瑞滨节拍化疗40mg tiw（d1，d3，d5/w）直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点是无疾病进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存（OS），生活质量评分（QoL）和安全性。
研究结果：2019年10月21日至2022年1月21日，共入组36名患者（见表1），纳入ITT人群。
中位随访时间为16.23个月，20名患者发生疾病进展或死亡事件。中位PFS为14.23个月（95%CI：8.13～20.33），OS数据尚不成熟，ORR和DCR分别为38.9%和83.3%。
47.22%（17/36）患者发生三级不良事件，无患者发生四级及以上不良事件。
研究结论：吡咯替尼联合长春瑞滨节拍化疗在曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出可靠的疗效和可控制的安全性。即使在后线治疗，在既往TKI治疗失败乳腺癌，依然有良好的临床控制率。为HER2阳性晚期乳腺癌提供了新的双口服治疗方案。
研究者说
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗随着靶向抗HER2新药不断涌现，选择越来越多。主要可分为大分子单抗类药物、小分子TKI类及抗体偶联药物ADC类等。在曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗中，吡咯替尼联合卡培他滨以优效的结果及中国医保支持下的良好的药品可及性，成为中国乳腺癌患者的优选方案。但有部分HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中已行卡培他滨联合治疗、或者既往已联合拉帕替尼治疗失败后，吡咯替尼联合其它化疗方案是否依然能够带来临床获益？且吡咯替尼联合卡培他滨方案有较高的腹泻发生率，因二者的腹泻的不良反应会有叠加，探索高效低毒的吡咯替尼联合化疗新方案有重要的临床意义。
在一线治疗中，曲妥珠单抗与长春瑞滨的联合治疗方案疗效不劣于曲妥珠单抗联合多西紫杉醇，显示抗HER2靶向治疗与长春瑞滨也有协同增效作用，同时，长春瑞滨有抑制肠蠕动的报告，腹泻的不良反应较少发生。口服剂型的长春瑞滨软胶囊生物利用度和静脉注射型类似，为33%～43%，方便患者能够院外口服进行治疗，依从性高。口服长春瑞滨还可以节拍化疗方式实现更好的疗效和耐受性，在临床广泛应用。2018年《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》中也推荐了口服长春瑞滨节拍化疗维持。鉴于上述研究背景，特设计该Ⅱ期临床研究进行初步探索。
该研究入组了36例曲妥珠单抗治疗失败HER2阳性晚期乳腺癌，25%患者为曲妥珠单抗原发耐药，75%为继发耐药，且41.7%患者既往接受过拉帕替尼联合卡培他滨。转移部位≥3个的患者63.8%，主要转移部位为淋巴结转移、骨、肺。治疗线次≥3线的患者占比61.1%。患者特征既包含了曲妥珠单抗耐药人群，又有较高比例的TKI跨线应用。
研究结果表明：1. 吡咯替尼和长春瑞滨联合治疗在二线及以上治疗仍然有较高的有效性和安全性。2. 长春瑞滨节拍化疗也是一种高效低毒的晚期乳腺癌的化疗方案。和吡咯替尼实现了高效的双口服联合治疗方案。3. 该研究发现肺转移显示较高的疾病获益，是否提示长春瑞滨有一定的器官亲和性差异？既往研究有类似报道，值得在更大组人群中观察这一结果是否有重复性。4. TKI治疗失败患者仍取得一定疗效。吡咯替尼跨线应用是临床可行的治疗策略。5. 3级不良反应发生率，尤其是腹泻发生率明显降低，治疗依从性上更好。长春瑞滨节拍化疗增加了胃痛的不良反应发生率，治疗中需加强监测，予以治疗，严重者可降低节拍化疗剂量。该研究中一例患者为乳腺癌术后3年发生对侧腋下淋巴结转移、肺转移，一线曲妥珠单抗治疗继发耐药，吡咯替尼联合长春瑞滨有效缓解，但因3级胃痛停止长春瑞滨治疗，单药卡培他滨维持治疗，目前PFS已超过24个月。
鉴于该Ⅱ期研究为单中心进行且样本量较小，研究结果支持进一步开展深入研究或通过真实世界数据补充分析该方案的获益人群特征，以更好指导临床治疗。总之，HER2阳性晚期乳腺癌患者的靶向治疗药物已经较前有了极大丰富，但中国的临床治疗依然存在较大的药品可及性限制。如何更大挖掘TKI类靶向抗HER2治疗药物的优势，依然是目前重要课题。
郝春芳
医学博士 副主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
天津市医疗健康学会肿瘤专委会委员
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