呋喹替尼再次引发全球瞩目，FRESCO-2研究或将改变全球CRC临床实践。
凭借着FRESCO研究中的出色表现，中国自主研发小分子抗血管生成靶向药物呋喹替尼于2018年在国内获批，成为晚期结直肠癌（CRC）患者三线治疗的标准方案。自上市4年来，呋喹替尼在临床上得到了广泛的应用，并展现出优异的疗效与安全性。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，呋喹替尼携全球多中心III期FRESCO-2研究惊艳亮相，发出最强中国之音，并有望改写全球CRC治疗格局。值此之际，“医学界”特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授深入解读FRESCO-2研究数据，阐述该研究结果对全球CRC临床实践的影响。
一鸣惊人：FRESCO研究奠定呋喹替尼中国CRC三线标准治疗地位
CRC是我国常见的恶性肿瘤之一，虽然经过规范的一线、二线治疗后，很多患者能够获得较长的生存时间，但三线及以后的治疗效果并不理想，仍需更加高效安全的治疗选择。2018年，作为中国抗肿瘤新药中首个全文发表于国际顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）的研究，FRESCO研究的优异结果引发了国内外学者的广泛关注[1]。
FRESCO研究是一项由李进教授和秦叔逵教授牵头、全国28家临床中心共同参与的III期临床试验。研究共纳入416例至少二线标准化疗失败的转移性CRC（mCRC）患者，其中约30%的患者接受过抗VEGF抗体治疗。研究结果显示，呋喹替尼用于晚期CRC三线及以上治疗的中位总生存期长达9.3个月，相比安慰剂组显著延长2.7个月，降低死亡风险35%；中位无进展生存期（PFS）达到了3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月，降低疾病进展或死亡风险74%。而且，在既往接受过抗VEGF抗体治疗的患者中也观察到了一致的OS（HR=0.68）和PFS（HR=0.24）获益。
基于该研究结果，2018年呋喹替尼在中国获批上市，为中国mCRC患者带来了更好的三线治疗选择。自上市4年来，呋喹替尼惠及了众多中国mCRC患者，为无数患者带来了延长生存的希望。
厚积薄发：FRESCO-2研究有望改写全球CRC后线治疗格局
在2022年ESMO大会上，FRESCO研究的“国际版”FRESCO-2研究再次引发全球瞩目[2]。这是一项在美国、欧洲、日本和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入来自美国、日本、欧洲、澳洲等14个国家150个临床研究中心的691例难治性mCRC患者。FRESCO-2研究设计与FRESCO研究基本相同，但样本量更大，且入组标准更加严格，要求入组患者需在此前接受过基于奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶的化疗，抗VEGF抗体或抗EGFR抗体治疗，以及在TAS-102和/或瑞戈非尼治疗后进展或不耐受。
图1.FRESCO-2研究设计
研究结果显示，呋喹替尼组的中位OS达到7.4个月，相比安慰剂组显著延长了2.6个月，降低死亡风险34%；中位PFS达到3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月接近翻倍，降低疾病进展风险68%。并且在所有的预设亚组中，呋喹替尼均能为患者带来OS和PFS获益，包括既往接受过抗VEGF抗体治疗的患者（中位OS：HR=0.683；中位PFS：HR=0.335）。此外，呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）达到55.5%，也明显优于安慰剂组（16.1%）。
图2. 研究主要终点OS及亚组获益情况
图3. 研究次要终点PFS及亚组获益情况
与此同时，呋喹替尼治疗的安全性和耐受性良好，≥3级不良事件发生率为62.7%（安慰剂组：50.4%），≥3级治疗相关不良事件发生率在三线常见治疗方案中最低，充分满足了晚期肠癌患者在保证生活质量的同时延缓疾病进展的临床需求。
同为小分子TKI，在延续前线贝伐珠单抗抗血管生成治疗疗效上是否不分伯仲呢？中外大型III期研究数据或可给出答案。与FRESCO研究中既往接受VEGF治疗比例约为30%不同的是，FRESCO-2基本100%的患者前线均接受了VEGF治疗，即便＞3线治疗患者的比例显著提高，仍旧能获得PFS 3.7个月、OS 7.4个月的疗效数据，强力证明呋喹替尼带给晚期肠癌患者后线治疗的疗效不受前线抗血管生成治疗的影响，贯彻三线Chemo-break和抗血管生成全程管理的理念。而间接对比观察瑞戈非尼的全球CORRECTIII期研究，同样前线100%的患者接受了贝伐珠单抗治疗，仅获得6.4个月的中位OS，相比安慰剂仅延长1.4个月；中位PFS仅相比安慰剂延长0.2个月，达1.9个月，或许可以说明小分子TKI异质性明显，在患者的抗血管生成全程管理获益方便确实存在差异。
总而言之，国际多中心III期FRESCO-2研究再一次验证了中国关键性III期FRESCO研究的结果，同样的研究设计，稳定且一致的疗效和安全性，体现了呋喹替尼强大的抗肿瘤活性，有望改写全球晚期肠癌治疗格局。基于两项研究中呋喹替尼超长的OS和PFS获益，在临床实践中，呋喹替尼应该尽量用于晚期肠癌三线标准治疗，以最大限度发挥其抗肿瘤活性，最大化患者生存获益。
脱颖而出：ESMO网状荟萃分析表明呋喹替尼三线治疗最长PFS获益
在晚期肠癌三线治疗中，目前获批的药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102。三者孰优孰劣？在临床实践中该如何为患者选择合适的治疗方案呢？在2022年ESMO大会上发表的一项网络荟萃分析（NMA）可能为临床用药选择提供参考[3]。该分析通过2022年2月进行的系统性文献综述确定纳入NMA的随机对照试验（RCT），包括3项纳入全球或仅美国人群的RCTs（ReDOs、CORRECT及RECOURSE）和4项仅纳入亚洲人群的RCTs（TERRA、Yoshino 2012、CONCUR和FRESCO）。
图4. 研究设计
研究者估算了不同晚期肠癌三线治疗方案的中位PFS，结果显示，呋喹替尼组、瑞戈非尼80 mg组、瑞戈非尼160 mg组、TAS-102组和最佳支持治疗组的中位PFS分别为3.9个月、2.8个月、2.1个月、2.0个月和1.9个月。
图5. PFS的Kaplan-Meier曲线和中位PFS预测值
该网络荟萃分析结果表明，在目前获批的晚期肠癌三线治疗药物中，呋喹替尼的中位PFS最长，降低疾病进展或死亡风险最高，成为临床实践中晚期肠癌三线标准治疗优选方案。
再创辉煌：期待呋喹替尼“走出国门，走向世界”
从FRESCO研究到FRESCO-2研究，我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物呋喹替尼登上国际顶级舞台，充分验证了呋喹替尼在全球不同种族、不同地域晚期肠癌患者治疗中一致的疗效和安全性，表明了呋喹替尼研究数据质量可靠，结果可重现。这不仅是晚期肠癌治疗领域的重大突破，也代表了中国声音获得全球瞩目和认可。据悉，和黄医药将基于FRESCO 和FRESCO-2研究结果，在海外申请呋喹替尼用于晚期CRC三线及后线治疗适应证。相信未来，肠癌领域的“中国之声”将不断响彻世界学术舞台，为破解晚期肠癌治疗难题提供中国解决方案，让更多中国创新药物真正“走出国门，走向世界”，为广大患者带来更长的生存获益，更优的生活质量。
白莉 教授
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科
主任医师，教授，博士，博士生导师
北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委
CSCO胃癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委
抗癌协会大肠癌专委会常委
参考文献：
[1] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. doi:10.1001/jama.2018.7855.
[2] Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Congress 2022, LBA25.
[3] H. Burnett, et al. Impact of regorafenib dose optimization on comparative outcomes in the treatment of relapsed/refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). ESMO Congress 2022, 400P.
