▌病例作者：章佳波 宁波市第一医院
▌点评作者：郭宇 宁波市第一医院
摘要
● HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗及帕妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER2阳性乳腺癌辅助双靶耐药后发生脑转移的患者，探讨单纯脑转移的治疗策略，及跨线使用汉曲优联合TKI及化疗药物进行治疗的疗效。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
病史简介
患者：女，48岁。
主诉：确诊左乳癌3年，发现脑转移1年。
婚育月经史：已婚，G1P1，末次月经2019-09-21。
既往史：无高血压、糖尿病等慢性病史。
家族史：否认肿瘤家族史。
查体：左乳缺如，左胸壁可见陈旧性手术瘢痕，愈合良好。右乳未及肿物。双侧颈部、锁骨上、腋下未及肿大淋巴结。
▌影像学检查
2019年10月乳腺彩超（术前）：左乳实性占位（BI-RADS 4c级）。左腋下淋巴结肿大，考虑转移。
图1. 乳腺彩超
2021年6月颅脑增强MRI：左侧小脑占位，考虑转移瘤。
图2. 颅脑增强MRI
▌肿瘤病理
2019.10本院行左乳癌改良根治术，术后病理：左乳浸润性癌，考虑浸润性导管癌，组织学分级Ⅱ级，脉管内癌栓（+）。LN（9/21）。IHC：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%），CK5/6（-），p63+CKpan（+），Mammaglobin（-）。
2021年7月12日我院行神经内镜下左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术：脑转移或浸润性低分化腺癌，结合病史、免疫组化符合乳腺癌来源。ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。GATA-3（+）、SOX-10（-）、AR（+）。
脑转移灶标本：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。GATA-3（+）、SOX-10（-）、AR（+）。
诊断：左乳癌术后（pT2N2M0 Ⅲ期），脑转移（Ⅳ期）
治疗经过
2019.10本院行左乳癌改良根治术。
2019年10月-2020年1月：EC（表柔比星+环磷酰胺）方案化疗*4周期。
2020年2月-2020年4月：T（多西他赛）方案化疗+曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗*4周期。
2020年5月-2021年2月：曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗完成1年治疗。
2020年4月-2020年5月：左侧胸壁+左侧锁骨上下区+左侧内乳区放疗DT5000cGy/25Fx。
2021年6月：出现头晕头痛1周，检查颅脑增强MRI：左侧小脑占位，考虑转移瘤。
2021年7月：全麻下行神经内镜下左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术。
2021年8月：脑转移瘤瘤床区放疗，放疗区域：原瘤床加局部手术进路的脑膜区，放疗剂量DT 3000 CGY/5F。
2021年8月至今：曲妥珠单抗（汉曲优）+吡咯替尼+卡培他滨
▌治疗后评价
2022年5月颅脑增强MRI：左侧小脑肿瘤切除术后改变。
疗效评价CR，继续维持曲妥珠单抗（汉曲优）+吡咯替尼+卡培他滨治疗方案
图3. 颅脑增强MRI
病例小结
该例患者为HER2阳性乳腺癌双靶辅助治疗后继发耐药，复发部位为单纯的脑转移。脑转移患者的抗HER2治疗一直存在着大分子单抗和小分子TKI之争。由于血脑屏障的存在，普遍认为大分子单抗进入脑内的浓度极低，但一些学者认为，如果发生肿瘤脑转移，脑肿瘤部位的血脑屏障受损，通透性要高于正常脑组织，因此曲妥珠单抗可以透过血脑屏障到达病灶部位，尤其是一些接受过脑放疗的病人更是如此。目前TKI是乳腺癌脑转移治疗主要靶向药物。小分子TKI，例如吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼等联合化疗对脑部病灶的疗效已被证实。
如果大分子单抗联合小分子TKI，对颅内病灶疗效是否能更上一层楼呢？针对双靶治疗后继发耐药的患者，出现单纯脑转移与合并多脏器转移的脑转移，治疗策略是否有所不同，保留大分子单抗药物对颅脑外转移灶是否仍然存在抑制作用，值得进一步探讨？2021版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范允许曲妥珠单抗跨线治疗，对HER2阳性脑转移患者可考虑给予“H+TKI+化疗”方案。对这例患者，在切除脑转移灶及放疗后选择了汉曲优+吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗，随访中已有15月的PFS，目前仍是CR状态，达到预期效果，期待更长的生存时间。
备注：该患者在初诊时适合新辅助化疗及靶向，但患者拒绝，要求先行根治性手术。
专家点评
HER2阳性乳腺癌的脑转移由于预后差生存期短，仍是我们治疗进展期乳腺癌挑战之一。10%～15%转移性乳腺癌在疾病期间会发生脑转移，诊断脑转移后的平均OS为2～16月【1】，并且在HER2阳性患者中脑转移更为常见。在转移性HER2阳性的乳腺癌患者中，脑转移发生率高达30%～55%【2】。由于治疗和术后随访的规范化以及抗HER2靶向药物的应用，使转移性HER2阳性乳腺癌患者生存时间明显延长，身体其他部位肿瘤复发的有效控制，乳腺癌脑转移的发生率也逐年增加【3】。对于脑转移病灶的局部处理，ASCO CNS、ESO-ESMO、NCCN CNS以及CSCO BC相关的指南告诉我们，乳腺癌脑转移为寡病灶时的治疗，可以手术切除，术后放疗。HER2阳性乳腺癌脑转移全身系统治疗，由于针对HER2阳性乳腺癌靶向药物的广泛临床应用，包括大分子单抗和小分子TKI药物，对HER2阳性复发转移乳腺癌的治疗也有了长足的进展。
吡咯替尼Ⅲ期PHENIX研究【4】以及PHEOBE研究，发现吡咯替尼联合卡培他滨对脑转移灶具有明显的缩瘤效果，河南省肿瘤医院闫敏教授牵头的PERMEATE研究【5】：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻、开放性Ⅱ期临床研究，再次证实了PHENIX研究的疗效，对颅内和颅外病灶均有良好的控制。PFS：11.3个月（95% CI：7.7～14.6）；CNS-ORR：74.6%，59例患者中有7例达到CR；non-CNS ORR：70.4%。
BCRC 022研究【6】探讨了奈拉替尼联合化疗治疗HER2+乳腺癌脑转移的有效性和安全性。该Ⅱ期非随机、非盲、三组平行研究入组患者49例，其中37例之前未接受过拉帕替尼治疗（3A组），12例接受过拉帕替尼治疗（3B组）。结果显示：3A组、3B组的CNS ORR分别为49%、33%，中位无进展生存（PFS）分别为5.5个月和3.1个月，中位总生存（OS）分别为13.3个月和15.1个月。该研究结果表明，奈拉替尼＋卡培他滨对于难治性HER2+乳腺癌脑转移患者有效。
这些临床研究验证了小分子TKI药物抗HER2靶向药物在脑转移患者的疗效，一般认为小分子靶向药物可通过血脑屏障，发挥控瘤作用。那么大分子单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效怎么样?可以进入血脑屏障吗？PATRICIA研究【7】证实大剂量曲妥珠单抗或对乳腺癌脑转移的疗效。PATRICIA研究是一项标签开放、单臂Ⅱ期研究，患者接受帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，此后每3周420mg）和高剂量曲妥珠单抗（6mg/kg每周一次）治疗，直至CNS或全身疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。患者缓解率为11%，4个月的临床受益率为68%，6个月的临床受益率为51%。PATRICIA研究证实大分子也能突破血脑屏障！
大分子单抗加小分子TKI联合化疗，是否会发挥各自的特点，起到“里应外合”抗瘤的作用？HER2CLIMB研究【8】很好的回答了这个问题。HER2CLIMB是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验，患者以2∶1的比例随机分为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（图卡替尼组）和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（对照组），所有入组患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，约47%的患者存在脑转移。研究结果发现，Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗组和卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂组患者的1年PFS率分别为33%和12%，两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月，mPFS：9.9个月 vs 4.2个月；mOS：18.1个月 vs 12.0个月；ORR-IC：47% vs 20%。Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗方案表现出更优的疗效（HR=0.54，95%CI：0.42～0.71，P＜0.00001）。重要的是，在亚组分析中，对于脑转移患者，接受Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗联合用药也明显降低了患者的疾病进展或死亡风险。
结合HER2CLMB初步分析，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨是治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者颅内和颅外疾病的有效方案，Tucatinib使颅内进展或死亡的风险下降了68%，使死亡风险下降了42%，HER2CLMB是第一个随机试验表明HER2阳性脑转移乳腺癌患者颅内反应率、CNS-PFS，OS改善的试验，TKI类药物联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中表现出了抗肿瘤活性。
本例患者术前评估左乳实性占位（BI-RADS 4c级）。左腋下淋巴结肿大，考虑转移。术后病理：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。由于患者的原因，未能做新辅助治疗，缺失了新辅助治疗后的再一次疗效评估，以及对辅助治疗的进一步决策。术后辅助治疗EC-THP（表柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛+赫赛汀+帕捷特），之后辅助曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗完成1年治疗。在辅助靶向治疗后4月发现单发脑转移病灶。之后行左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术。脑转移瘤瘤床区放疗。全身系统治疗：汉曲优+吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗，随访中已有15月的PFS，目前仍是CR状态。
这个患者术后辅助治疗选择的赫赛汀+帕捷特加化疗，治疗结束不到一年发现脑转移，考虑对靶向药物有耐药。下一步的治疗选择了赫赛汀的生物类似药汉曲优联靶合小分子TKI靶向药物吡咯替尼加卡培他滨，收到了很好的疗效，病灶得到了很好的控制，PFS达到15月的结果，也再次验证了大小分子靶向药联合应用在HER2阳性乳腺癌脑转移的良好效果。汉曲优作为国产自主研发的曲妥珠单抗生物类似药，在跨线治疗中显现有自身的特点和疗效。并且汉曲优不含防腐剂，降低了防腐剂可能引起的副反应风险。拥有150mg和60mg两种小规格，使临床应用中更加安全、便捷，是HER2阳性乳腺癌治疗另一个选择。
▌参考文献：
1.Weil, R.J., et al., Breast Cancer Metastasis to the Central Nervous System. American Journal of Pathology ,2005.167(4):p.913-920.
2.Lin, N.U., et al. , CN S metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clinical Cancer Research An Official Journal ofthe Ameri can Association for Cancer Research,2013.19(23); p. 6404-6418.
3.Lombardi, G., et al.,Systemic treatments for brain metastases from breast cancer,non-small cell lung cancer, melanoma and renal cell carcinoma: An overview of the literature. Cancer Treatment Reviews, 2014.40(8): p. 951-959.
4. Zefei Jiang, et al. ASCO, 2019, abstract 1001
5. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6.
6.J Clin Oncol. 2019 May 1;37(13):1081-1089
7.Lin， N. U.， Pegram，M.Sahebjam，S.Ibrahim，N.Fung，A.Cheng， A.&Kumthekar，P. (2021). Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. Journal of Clinical Oncology.JCO-20.
8. G. Curigliano, V. Mueller, V. Borges, et al. Tucatinib versus placebo added totrastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2 metastatic breastcancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): fnal overall survival analysis.Annals of Oncology, 2021,DOI:10.1016/j.annonc.2021.12.005
病例作者简介
章佳波 副主任医师
宁波市第一医院 乳腺甲状腺外科
临床医学七年制硕士
浙江省医师协会乳腺专业组青年委员
宁波市医学会乳腺专业委员会青年委员
宁波市医学会甲状腺专业委员会青年委员
2016年获中国抗癌协会“乳腺肿瘤菁英赛”全国总决赛第二名
2019年中国医药教育协会“麦默通乳腺微创活检手术优秀视频比赛”浙江赛区一等奖
主持宁波市自然科学基金1项，获发明专利2项
宁波市外科规培质控中心秘书，本院外科规培基地教学秘书
宁波市第一医院第六届“十佳青年医师”
病例点评专家简介
郭宇 教授
宁波市第一医院外科系主任 乳腺外科主任
主任医师 硕士研究生导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员浙江分会常委
浙江省肿瘤微创联盟乳腺专委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省中西医结合学会乳腺专业委员会常委
浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺专业委员会委员
浙江省医学会甲状腺专业委员会委员
宁波市医学会乳腺疾病分会副主任委员
宁波市中西医结合甲状腺乳腺专业委员会副主任委员
宁波市肿瘤质控中心副主任
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