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肺癌罕见靶点治疗手段日益丰富，临床上应该如何为患者选择合适的治疗策略呢？
随着基因检测技术的发展，越来越多的肺癌驱动基因被发现。然而，除了EGFR、ALK等大家熟悉的靶点外，对于BRAF、RET、MET等罕见或少见靶点，长期起来由于缺乏针对性靶向治疗药物且化疗疗效有限，因此整体预后并不理想。所幸的是，近年来，这些罕见或少见靶点愈加受到临床关注，相应药物得以成功研发并广泛应用于临床，显著改善了患者预后。本文结合2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南，对多种罕见或少见靶点突变的NSCLC治疗策略进行了整理。
1
ROS1融合
根据2022版CSCO指南[1]，对于IV期ROS1融合阳性NSCLC：
一线治疗选择包括克唑替尼（I级推荐）、含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（II级推荐）和恩曲替尼（III级推荐）。
在二线治疗中，如果患者为寡进展/中枢神经系统（CNS）进展，推荐继续服用原ROS1-TKI+局部治疗（I级推荐）；如果患者为广泛进展，则可以考虑参加ROS1抑制剂临床研究（II级推荐）。
在三线治疗中，如果患者PS评分为0~2分，可选择单药化疗（I级推荐），或者参加ROS1抑制剂临床研究也是一种选择（II级推荐）。
其中克唑替尼一线治疗获得I级推荐主要是基于OO1201研究。该研究结果显示，在127例ROS1融合阳性NSCLC患者中，克唑替尼治疗的客观缓解率（ORR）为71.7%，中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月，中位无进展生存期（PFS）为15.9个月[2]。
由于在指南制定时，恩曲替尼在国内尚未获批上市，因此仅获得III级推荐。基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究的汇总分析结果，目前恩曲替尼已经在国内获批。在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新数据显示，在172例ROS1融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼一线治疗的ORR为68.7%，中位DoR为35.6个月，中位PFS为17.7个月[3]。
2
BRAF V600E突变
根据2022版CSCO指南[1]，对于IV期BRAF V600E突变NSCLC：
一线治疗可参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗的I级推荐部分、III级推荐部分，也可选择达拉非尼+曲美替尼（II级推荐）。
在后线治疗中，如果一线未用靶向治疗，推荐使用靶向治疗或参考IV期无驱动基因NSCLC后线策略；如果一线使用靶向治疗，则推荐参考IV期驱动基因阳性NSCLC后线治疗策略。
达拉非尼+曲美替尼于2022年3月在国内获批用于治疗BRAF V600突变阳性NSCLC患者。在2022 WCLC上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAF V600E突变阳性NSCLC的研究结果显示，中位随访时间为5个月，在18例接受治疗的患者中，独立评审委员会（IRC）和研究者评估的ORR均为75%，中位DoR、PFS和OS尚未达到[4]。
3
NTRK融合
根据2022版CSCO指南[1]，对于IV期NTRK融合阳性NSCLC：
一线治疗推荐参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗的I/II级推荐部分，也可选择恩曲替尼或拉罗替尼（III级推荐）。
在后线治疗中，如果一线未用靶向治疗，推荐使用靶向治疗或参考IV期无驱动基因NSCLC后线策略；如果一线使用靶向治疗，则推荐参考IV期驱动基因阳性NSCLC后线治疗策略。
由于指南制定时，恩曲替尼和拉罗替尼在国内尚未获批，因此获得III级推荐，不过目前两者均已在国内获批适应证。其中恩曲替尼获批是基于对ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究的汇总分析结果，在54例NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼一线治疗的ORR为57%，中位DoR为10个月[5]。此外，发表在《新英格兰医学杂志》的一项汇总分析（n=55）中，拉罗替尼治疗的ORR为75%；在1年时，仍有71%的患者持续缓解，55%的患者疾病未进展[6]。
4
MET14号外显子跳跃突变
根据2022版CSCO指南[1]，对于IV期MET14号外显子跳跃突变NSCLC：
一线治疗可参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗的I/II级推荐部分，也可选择Capmatinib和Tepotinib（III级推荐）。
在后线治疗中，可根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阴性/阳性NSCLC后线治疗的I级推荐；对于一线未用靶向治疗的患者，也可选择赛沃替尼（II级推荐）、Capmatinib（III级推荐）或Tepotinib（III级推荐）。
赛沃替尼是我国首个且目前*唯一获批的高选择性MET抑制剂。赛沃替尼中国注册临床研究结果显示，在70例MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他类型NSCLC患者中，赛沃替尼治疗的中位起效时间（TTR）为1.4个月，ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位PFS为6.9个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。而且，亚组分析显示，无论组织类型（PSC或其他NSCLC）、既往治疗线数（初治或经治）以及有无脑转移，赛沃替尼均可带来显著的生存获益。此外，赛沃替尼治疗的安全性良好，在大部分患者中可耐受[7,8]。
目前Capmatinib和Tepotinib在美国已经获批，但在国内尚未获批上市。II期VISION研究显示，在152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%[9]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者中的ORR为67.9%，在经治患者中的ORR为40.6%[10]。
5
RET融合
根据2022版CSCO指南[1]，对于IV期RET融合NSCLC：
一线治疗可参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗的I/II级推荐部分，也可选择塞普替尼（III级推荐）。
在后线治疗中，可根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阴性/阳性NSCLC后线治疗的I级推荐；对于一线未用靶向治疗的患者，也可选择普拉提尼（II级推荐）或塞普替尼（III级推荐）。
目前普拉替尼和塞普替尼均已在国内获批上市。其中普拉替尼获批是基于ARROW研究结果，在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的ARROW研究最新数据显示，可测量疾病人群（n=260）中，总体ORR为70.0%，初治和经含铂化疗患者的ORR分别为77.6%和63.1%。在疗效人群（n=281）中，初治患者中位PFS为13.2个月，中位OS尚未达到；经含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月，中位OS为44.3个月[11]。
在指南制定时，塞普替尼在国内尚未获批，因此仅作为III级推荐，不过目前已经获批。LIBRETTO-321研究中国人群数据显示，在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月时，IRC评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%[12]。
除此之外，2022版CSCO指南还对EGFR 20号外显子插入突变、KRAS G12C突变和HER2突变NSCLC的一线及后线治疗策略进行了推荐。但遗憾的是，目前国内尚无相应靶向治疗获批上市。未来期待罕见或少见驱动基因突变的NSCLC能够不断取得突破，让更多患者能够从精准靶向治疗中获益。
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参考文献
[1].中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022.
[2].Wu YL, et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(14):1405-1411.
[3].Y. Fan, et al. Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis. 2022 WCLC. MA13.04.
[4].Y. Fan, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients with BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. 2022 WCLC. EP08.02-052.
[5].Doebele RC, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.
[6].Drilon A, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
[7].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[8].Lu S et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. 2022 ELCC, 2MO.
[9].Xiuning Le, et, al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. Clin Cancer Res (2022) 28 (6): 1117–1126.
[10].Jurgen Wolf, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. 2021 ASCO, 9020.
[11].Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the phase III ARROW study of pralsetinib in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ESMO. 1170P.
[12].Lu S, et al. Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: a phase II clinical trial (LIBRETTO-321). Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221105020.
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