2023 ESMO WCGIC胃癌靶向治疗的前沿进展回顾。
由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的第25届世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）于2023年6月28日至7月1日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为全球消化道肿瘤专家学者关注的学术盛会，该会议汇集了来自世界各地的专家学者，分享最新的研究成果、临床实践经验和治疗进展。医学界肿瘤频道邀请湖南省肿瘤医院刘振洋教授对胃癌靶向治疗的部分内容作详细解读，现攫取重点整理如下，以飨读者。
抗HER2药物联合化疗在胃癌围手术期展现出一定的抗肿瘤活性，可进一步验证其有效性[1]随机、开放标签的Ⅱ期EORTC 1203 INNOVATION研究评估了围手术期化疗（A组）、曲妥珠单抗+围手术期化疗（B组）以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+围手术期化疗（C组）在HER2阳性可切除胃癌的疗效和安全性。化疗方案最初为顺铂（80 mg/m2 d1）+卡培他滨（2x1000 mg/m2/d d1），术前、术后治疗3个周期；在FLOT-4研究发表后，2019年将化疗方案修订为4个周期FLOT，FOLFOX或CAPOX作为不适合FLOT患者的替代方案。
结果显示，三个治疗组的R0切除率分别为83.9%、90.3%和85.9%。150例手术患者的主要病理学缓解（mpR）率为84.0％，三个治疗组的mpRR分别为23.3％、37.0％、26.4％。C组的mpRR相比A组增加了3.1％（单侧p=0.378）；B组的mpRR与A组相比增加了13.7％（单侧p=0.099）。修改方案后三个治疗组的mpRR分别为33.3％、53.3％和37.9％，而修改方案前分别为8.3％、16.7％和12.5％。该研究并未达到主要研究终点，但曲妥珠单抗+围手术期化疗展现出较好的抗肿瘤作用，尤其是以FLOT为基础的化疗方案，后续可随访更多数据以确定该方案的使用价值。TST001联合CAPOX化疗在CLDN18.2不同表达水平的胃癌患者中广泛获益[2]TranStar102/TST001-1002研究的队列C评估了TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃癌的疗效和安全性。该队列包括剂量递增和剂量扩展两部分。截至2023年4月21日，共完成64例患者入组并接受了TST001联合CAPOX治疗。其中，包括15例患者在剂量递增阶段分别接受TST001 1 mg/kg（n=3）、3 mg/kg（n=3）、6 mg/kg（n=3）或8 mg/kg（n=6）Q3W，49例（其中41例患者为CLDN18.2阳性）患者在剂量扩展阶段接受6 mg/kg Q3W TST001。中位随访时间为197.5天，总人群中未出现剂量限制性毒性，治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血和呕吐。
在剂量扩展阶段，42例患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后评估，其中28例（66.7%）患者实现了部分缓解，客观缓解率为66.7%，疾病控制率为97.6%。并且TST001联合CAPOX化疗在CLDN18.2表达水平≥70%、40%≤表达水平<70%，以及10%≤表达水平<40%的患者中均显示出了良好的抗肿瘤活性，在CLDN18.2未知表达的患者中也有获益。在数据截止时，64例患者中有26例出现疾病进展或死亡，中位PFS为9.5个月。TranStar102/TST001-1002研究的队列C不仅证实了TST001联合CAPOX化疗在CLDN18.2表达胃癌患者的显著获益，也拓宽了CLDN18.2靶向治疗的可能获益人群。图2. 队列C的PFSBemarituzumab联合化疗填补FGFR2b过表达/HER2阴性胃癌患者的治疗空白[3]Bemarituzumab是全球首个（first-in-class）靶向FGFR2b的人源化单克隆抗体，通过阻断成纤维细胞生长因子（FGF）配体结合及激活FGFR2b受体，从而抑制一系列的下游信号通路，控制肿瘤进展，并触发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），起到和化疗协同增效的作用。
FIGHT是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Bemarituzumab联合mFOLFOX6一线治疗FGFR2b过表达胃癌的安全性和有效性。入组年龄大于18岁、HER2阴性、ECOG 0-1分、FGFR2b过表达的胃或胃食管结合部腺癌患者；既往接受过FGF-FGFR通路选择性抑制剂治疗的患者排除在外。2017年11月14日至2020年5月8日期间，155名患者被随机分配到Bemarituzumab组（n=77）或安慰剂组（n=78）。截至2022年5月13日，Bemarituzumab组的中位PFS为9.5个月，对照组为7.4个月（HR=0.72）；在FGFR2b IHC2+/3+（≥10%的肿瘤细胞）的患者中，中位PFS分别为14.0和7.3个月（HR=0.43）。两组的中位OS分别为19.2个月和13.5个月（HR=0.77）；在IHC2+/3+的患者中，Bemarituzumab组中位OS高达24.7个月，而对照组仅为11.1个月（HR=0.52）。图3. FIGHT研究的PFS和OS结果FIGHT研究的最终分析显示，在FGFR2b IHC2+/3+胃癌患者中，Bemarituzumab联合mFOLFOX6的疗效结果更为显著，期待正在进行的Ⅲ期研究进一步验证Bemarituzumab的应用价值。Futibatinib单药治疗FGFR2扩增GC/GEJC疗效显著且安全性可控[4]Futibatinib是一种强效、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR 1‒4均有抑制作用，基于FOENIX-CCA2研究，已在FDA获批上市，用于治疗携带FGFR2基因融合或其他重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌成人患者。一项开放标签、多队列、国际Ⅱ期研究评估Futibatinib在FGFR2高水平扩增胃癌患者的抗肿瘤活性和安全性。本次报告的队列纳入了伴FGFR2高水平扩增（定义为FGFR2/CEN10≥5或FGFR2拷贝数≥10）的晚期或转移性胃癌成人患者，这些患者在晚期或转移性疾病阶段接受过≥2种系统性治疗。截至2023年3月3日，ICR评估的ORR为17.9%，DCR为50.0%，中位缓解持续时间为1.6个月，中位DoR为3.9个月，中位PFS和OS分别为2.8个月和5.7个月。图4. Futibatinib的抗肿瘤活性在数据截止时，所有患者均停止治疗，最常见原因为放射学或临床疾病进展。常见治疗相关不良事件（TRAE）包括高磷血症（89.3%）、食欲下降（32.1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（21.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（17.9%）、腹泻（17.9%）、恶心（14.3%）和疲劳（14.3%）。6例患者报告了3级TRAE，1例4级TRAE为中性粒细胞减少。未发生TRAE导致的死亡。
该研究证实了Futibatinib在携带FGFR2基因扩增的经治晚期或转移性胃癌患者的抗肿瘤活性，以及可控的安全性，期待更多数据的公布为这类无药可医的患者提供新的治疗选择。
胃癌靶向治疗是当前胃癌领域的研究热点之一，其中，HER2是目前胃癌领域中唯一明确的治疗靶点。2009年ToGA研究显示，曲妥珠单抗联合化疗相比单纯化疗显著提高HER2阳性晚期胃癌患者的生存结局，拉开曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的序幕，自此曲妥珠单抗联合标准化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的首选方案[5]。后续随着研究的不断深入，新型药物也在HER2阳性晚期胃癌占据一定治疗地位。
同时，也有一些研究探索了HER2靶向药物用于可手术患者围手术期治疗的有效性。HER-FLOT研究纳入56例可切除胃癌患者，新辅助治疗采用4周期FLOT联合曲妥珠单抗方案，术后进行4周期FLOT治疗，随后9周期使用曲妥珠单抗单药治疗，结果显示，病理学完全缓解（pCR）率达21.4%，R0切除率为92.9%，中位无病生存期为42.5个月，3年OS率为82.1%[6]。而2023年ESMO WCGIC大会中公布的INNOVATION研究显示，在曲妥珠单抗联合FLOT的基础上进一步联合帕妥珠单抗未能增加疗效，反而加大了不良反应发生风险。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已经是乳腺癌新辅助治疗的标准方案，而在胃癌围手术期治疗中，二者联合并未显示出协同效应，其原因是否与胃癌的高度异质性相关还有待深入探索。另外，大小分子联合在早期乳腺癌治疗中也占据重要地位，这一方案能否克服胃癌异质性取得突破也需要进一步的研究阐明。
2.CLDN18.2靶向药物有望成为胃癌一线治疗新选择除了HER2，CLDN18.2是胃癌治疗领域的另一个热门靶点。CLDN18.2是由两个细胞外环和两个细胞内环组成的四次跨膜蛋白，广泛高表达于胃、食道、胰腺、肺和卵巢在内的多处肿瘤组织中，但是无法在正常细胞中表达，具有高度选择性，因此望成为治疗胃癌的新靶点。
目前，以CLDN18.2为靶点开发的胃癌靶向治疗药物已经取得了一些进展。Zolbetuximab是首款CLDN18.2靶向的单克隆抗体，已在日本、美国、欧盟以及中国提交了生物制品上市许可申请（BLA），用于CLDN18.2阳性/HER2阴性胃癌的一线治疗。该新药上市申请主要基于两项Ⅲ期研究结果。
- SPOTLIGHT研究评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示，Zolbetuximab组的中位PFS（10.61个月 VS 8.67个月）和中位OS（18.23个月 VS 15.54个月）相比对照组均显著改善[7]。
- GLOW研究评估了Zolbetuximab联合CAPOX对比安慰剂联合CAPOX一线治疗的疗效和安全性，结果显示，Zolbetuximab组与对照组的中位PFS分别为8.21个月和6.8个月；中位OS分别为14.39个月和12.16个月。并且，Zolbetuximab组的ORR和CR率均高于对照组（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%）[8]。
2023年ASCO公布的SPOTLIGHT和GLOW两项研究的生物标志物分析结果显示，参加这两项临床试验的肿瘤患者中，约38%的患者符合CLDN18.2表达的阳性标准（定义为≥75%的肿瘤细胞中显示中度至强的CLDN18.2膜染色）[9]。然而，目前尚无统一的CLDN18.2的检测和判断标准，其阳性或高表达的发生率在不同报道中存在较大的差异。除Zolbetuximab之外，全球还有多款在研Claudin18.2靶向药物。TST001是目前研发速度最快的一款国产原研药物，TranStar102研究显示，TST001联合化疗在CLDN18.2不同表达水平的胃癌患者中显示出广泛获益，或可为胃癌患者提供了一线治疗的新选择[2]。此外，靶向CLDN18.2的探索还包括CAR-T细胞、双特异性抗体和抗体药物偶联物等，多项研究已经进入临床试验阶段。期待更多研究成果的公布为患者可以提供更优的治疗方案。另外，FGFR2也可能是胃癌的一种治疗靶点。Bemarituzumab联合化疗在FGFR2b过表达/HER2阴性胃癌患者中显示出较好的疗效，而Futibatinib单药治疗FGFR2扩增胃癌也展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些结果提示了FGFR2作为胃癌的治疗靶点的潜力，但还需要更多的研究结果来进一步验证其临床效果。在精准医疗时代，肿瘤靶点的发现是肿瘤治疗的重要环节。HER2是胃癌治疗领域的第一个有效靶点，HER2靶向药物在HER2阳性晚期胃癌的治疗中占据重要地位。目前，抗HER2治疗用于早期胃癌的探索也取得了一定进展，相信在未来也将成为早期胃癌治疗的重要选择。而CLDN18.2和FGFR2靶向药物的出现将给晚期胃癌的治疗带来新的希望，以分子分型为导向的胃癌精准治疗模式逐步走向成熟，将给晚期胃癌患者带来更大的生存获益。
参考文献：
[1]Wagner, H. Grabsch, M. Mauer, et al. Integrating trastuzumab (T), with or without pertuzumab (P), into perioperative chemotherapy (CT) of HER-2+ gastric cancer (GC) - subgroup analyses of EORTC 1203 “INNOVATION”, a collaboration with KCSG and DUCG. 2023 ESMO WCGIC. Abstract O-5.
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