编者按:保乳手术后进行辅助放疗,可以降低局部乳腺癌的复发风险。然而,放疗存在不方便、费用高等不足,且有近期和远期副作用。找到可省略放疗的局部复发风险较低的女性患者,仅凭临床病理因素的作用有限。分子定义的乳腺癌固有亚型可以提供额外的预后信息。日前,在加拿大开展的一项前瞻性研究对低风险Luminal A型乳腺癌保乳手术和内分泌治疗后的局部复发风险进行了探索,发现这些患者可以省略放疗,相关结果日前发表于The New England Journal of Medicine《新英格兰医学杂志》。
大多数早期乳腺癌患者首选保乳手术,乳房放疗通常在保乳手术后进行,以降低局部复发的风险,从而避免乳房切除。然而,放疗对患者来说不方便,需要3~6周的日常治疗,且费用高昂。此外,还伴有相当大的短期副作用(如疲劳、皮肤刺激和乳房肿胀)和长期副作用(如皮肤毛细血管扩张、乳房疼痛、硬结和皮肤回缩),这些副作用会对美容和生活质量产生不利影响。在极少数情况下,乳腺放疗可导致第二癌症和缺血性心脏病[1]。
近年来,保乳手术后的局部复发率一直在稳步下降,这一变化归因于筛查检出的癌症减少、手术技术的改进和有效的辅助全身治疗。“对于风险极低的患者,是否可以省略放疗?”这一问题已经出现。单独的临床病理因素(如患者年龄、肿瘤大小和肿瘤分级)在识别低危患者方面的作用有限。具有遗传特征的乳腺癌固有亚型已被证明可预测癌症结局[2-5]。
在四种主要的乳腺癌亚型中,luminal A型过度表达雌激素通路基因,且增殖能力最低,与最佳预后相关。当将luminal A亚型的分类方法与多基因表达谱进行比较时,最好将其分类为雌激素受体(ER)阳性≥1%、孕激素受体(PR)阳性>20%、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性以及Ki67指数≤13.25%。Ki67指数是细胞增殖的标志物,可区分luminal A型乳腺癌和高危ER阳性的luminal B型乳腺癌。
在之前的一项回顾性研究中,研究者使用存档样本表明,结合免疫组化分析和临床病理因素定义的luminal A型识别出保乳手术后局部复发风险极低的患者[6],本研究的目的是前瞻性评估该方法在识别保乳术后仅接受内分泌治疗而未接受放疗的极低局部复发风险患者中的有效性。
这项单组、前瞻性、多中心队列研究纳入了接受保乳手术的早期乳腺癌女性患者。在加拿大26个中心进行了患者招募。患者纳入标准如下:年龄≥55岁,新诊断为浸润性乳腺癌,原发肿瘤直径≤2 cm,接受过保乳手术且切缘至少1 mm,并且通过前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术确定腋窝淋巴结为阴性。肿瘤必须是雌激素受体阳性≥1%,孕激素受体阳性>20%,HER2阴性。
对符合临床入选标准的患者进行登记,集中进行Ki67免疫组化分析。Ki67≤13.25%的患者被纳入本研究,并接受芳香化酶抑制剂(即阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)或他莫昔芬形式的内分泌治疗至少5年,但未接受放疗。Ki67>13.25%的患者根据当地研究者的意见在研究之外接受治疗。各实验室每年进行Ki67的信度检验,组间系数≥0.90。
患者每6个月随访1次,持续2年,之后每年随访1次。每年还进行乳房X线检查。研究者在每次随访访视时通过与患者面谈评估了对内分泌治疗的依从性。主要结局是局部乳腺癌复发,定义为经组织学证实的同侧乳腺复发浸润性癌或原位癌,测量时间从纳入试验至记录到局部复发。如果局部复发发生在原瘤床2 cm以内,则描述为真实复发或边缘复发,或其他部位复发。次要结局包括对侧乳腺癌、任何复发(即同侧乳腺、区域淋巴结或远处部位的复发性疾病)、无病生存期(即从纳入试验至任何疾病复发、对侧乳腺癌、第二原发性非乳腺癌或死亡的时间)和总生存期。所有复发、第二原发癌和死亡均根据支持性文件进行独立裁定。与放射肿瘤科医生和乳腺癌患者协商后,研究者假设,如果5年时累积发生率的双侧90%置信区间上限小于5%,则5年时局部复发的风险是可以接受的。
从2013年8月至2017年7月,共有740例符合纳入标准的患者被登记,获得标本并提交Ki67检测。224例患者的Ki67指数>13.25%,11例患者的标本不足以检测。因此,505例Ki67指数≤13.25%的患者被归类为luminal A型乳腺癌并纳入研究。入组后不久,4例患者被确定为不符合纳入标准,1例患者退出。这5例患者未被纳入主要结局分析。纳入的其余500例患者被纳入意向治疗分析。虽然研究方案规定入组患者不接受放疗,但有4例患者接受了放疗。共有21例患者随后退出继续随访。
中位随访时间为5年。患者的中位年龄为67.1岁(IQR,62.9~71.6),只有11.6%的患者年龄≥75岁(表1)。肿瘤最长径的中位大小为1.1 cm(IQR,0.7~1.4),大多数(92%)为0.5~2 cm。给予的内分泌治疗是芳香化酶抑制剂(59%的患者)或他莫昔芬(41%的患者)。8例未行内分泌治疗。在开始接受内分泌治疗的患者中,如果上一次随访是在5年或更早的时间,那么在最后一次随访时,82.7%的患者仍在接受内分泌治疗。
表1.基线患者特征
5年的事件发生率
10例患者在入组后5年内出现局部复发。5年时的累积发生率为2.3%(90%CI:1.3~3.8;95%CI:1.2~4.1),置信区间上限小于5%的预设界值(图1)。10例局部复发患者均为浸润性,6例被认为是真实或边缘复发,4例为同侧乳腺的其他部位复发。10例局部复发患者中,4例行进一步保乳手术,6例行乳房全切术。
此外,研究者还观察到8例患者发生对侧乳腺癌,均为浸润性,5年累积发生率为1.9%(90%CI:1.1~3.2)(图1)。有12例复发(10例局部复发,2例远处复发),5年累积发生率为2.7%(90%CI:1.6~4.1)。有11例患者出现复发、7例患者出现对侧乳腺癌、23例出现第二原发癌和6例死亡被报告为首发事件,47例患者的5年无病生存率为89.9%(90%CI:87.5~92.2)。共有13例患者死亡(其中只有1例与乳腺癌相关),5年总生存率为97.2%(90%CI:95.9~98.4)。
图1.局部复发、对侧乳腺癌和任何复发的累积发生率
研究结果表明,55岁及以上的T1N0、G1或G2的luminal A型乳腺癌女性患者在保乳术后5年接受单纯内分泌治疗时,局部复发风险非常低。这些观察到的结果与预设的发生率和边界一致,因此验证了研究者开始的假设,即此类患者适合不进行放疗。
参考文献:
1、Taylor C,Correa C,Duane FK,et al.Estimating the risks of breast cancer radiotherapy:evidence from modern radiation doses to the lungs and heart and from previous randomized trials.J Clin Oncol 2017;35:1641-9
2、Fyles AW,McCready DR,Manchul LA,et al.Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer.N Engl J Med 2004;351:963-70.
3、Perou CM,Sørlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of human breast tumours.Nature 2000;406:747-52.
4、Sørlie T,Perou CM,Tibshirani R,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10869-74.
5、Cheang MCU,Chia SK,Voduc D,et al.Ki67 index,HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer.J Natl Cancer Inst 2009;101:736-50
6、Liu F-F,Shi W,Done SJ,et al.Identification of a low-risk luminal A breast cancer cohort that may not benefit from breast radiotherapy.J Clin Oncol 2015;33:2035-40
7、Whelan,Timothy J et al.“Omitting Radiotherapy after Breast-Conserving Surgery in Luminal A Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.389,7(2023)
:612-619.doi:10.1056/NEJMoa2302344
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