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吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)为常见的感染后急性炎性神经根神经病，根据目前对其进行的神经生理学、免疫学、病理学研究，一般将其分为2个主要类型：急性炎性脱髓鞘性神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，AIDP)和急性运动轴突性神经病(acute motor axonal neurolopathy，AMAN)，后者同时累及感觉神经时称为急性运动、感觉轴突性神经病(acute motor and sensory axonal neuropathy)。AIDP是最早被认识到的急性GBS类型，几乎与GBS名称互用。1986年Feasby发现1例尸检患者神经根及远端神经出现严重瓦勒变性，而未见炎性和脱髓鞘，认为是轴突性神经病。真正造成重大影响的是1991年我国河北省石家庄市发现的“中国北方的急性运动轴突性神经病亚型”及之后相继在日本、印度、阿根廷等国家发现的类似患者，从而确认了AMAN亚型。GBS亚型有地域差异，北美、欧洲的GBS亚型主要为AIDP(90％)，轴突型少见(3％)，而中国北方地区和日本、墨西哥、阿根廷等国家的轴突型构成当地GBS的30％-47％或38％-65％。“中国为AMAN高发病区”几乎是国外学者的共识，但国内学者对这一观点持不同意见，因此如何确认中国的GBS亚型分布，成为国内外学者长期以来的关注热点，也是进一步探讨GBS不同发病机制，判定预后、寻找治疗靶点及预防的重要环节。为此，需要吸收对GBS病理生理学新认识的元素，应用正确的、标准化的电生理和免疫技术，制订新的达成共识的诊断标准，开展多中心研究，进一步阐明我国的GBS亚型特点。
不同亚型的GBS临床表现大致相似，其区分主要依赖电生理标准，因此电生理诊断技术的正确、正常值的可靠以及诊断标准的规范是确定GBS亚型谱的基础。目前报道的电生理标准多达14个，其核心点为如何判断神经脱髓鞘，应用的电生理参数异常包括传导速度减慢、远端潜伏期延长(prolonged distal motor latency，pDML)、F波潜伏期延长、神经传导阻滞、近端肌肉复合动作电位(CMAP)波幅比远端下降及波形离散。由于每个标准建立时的目的性不同，对达到神经脱髓鞘诊断标准所需参数界限要求的严格程度也不相同，导致同一组患者应用不同标准获得的结论有很大差异。Alexander等于2011年比较了Albert、Kelly、Cornblath、Ho、Dutch、Italian共5种标准对同一组115例GBS患者的分型结果，发现AIDP诊断率为23.4％-67.2％。其他作者也有类似发现。虽然国际上呼吁建立判断神经脱髓鞘的统一电生理标准，但至今尚未成功。目前国内外多应用Ho等和Hadden等的标准区别AIDP及AMAN，通常根据正常值的上限或下限进行比较，并加上CMAP波幅变化幅度作为限制措施，Hadden标准中由于应用神经传导阻滞参数，AIDP检出率比Ho标准(应用波形离散)提高2％。本刊2010年发表的GBS诊治指南中推荐标准以北京协和医院正常值2个标准差的偏离为基础，给出的传导速度、pDML界限值与Alam等的报道及Cornblath标准。接近，因此不断改进、规范GBS亚型的诊断标准，是正确判断GBS亚型的最重要基础。
在探讨中国GBS亚型谱前，分析各组患者的流行病学因素十分重要。一般认为GBS多为散发，只有小的群集性，各个年龄段均可发病，亚洲地区少年及青年发病率高，西方老年人有升高趋势。20世纪90年代初期我国河北省石家庄市的AMAN型患者有夏季群发倾向，多为儿童患者；2007年我国吉林省长春市双阳区群发的GBS中62.3％为AMAN，50％年龄为15-31岁；北京儿童医院报道的患者中AMAN占30％-50％。与我国数据相似，Alexander等报道的一组印度115例GBS患者中，儿童发病者有53.0％为AMAN，而成年患者中该数据只占22.4％；但Kalita等及Gupta等分别报道的印度非儿童优势的GBS组中，AMAN相应只有7.8％、10.6％，AIDP为86.3％、85.2％。这些报道是否提示有群发倾向的患者与常态发病的GBS亚型存在区别，儿童、青少年发病的患者和成年发病的GBS亚型存在区别，以及不同季节发病与不同亚型是否存在相关性，目前尚不清楚。中国台湾地区报道的GBS患者以儿童患者居多，但AMAN发病率只有4％。因此进一步细致分析流行病学因素如群发性或散发性，常态性或偶发性，季节因素以及不同年龄组间存在的差异，也是探讨和比较不同报道差别的重要因素，是查明不同地域、不同感染源、不同人群基因或免疫反应特性的重要基础。
AIDP为炎性细胞侵蚀髓鞘导致的神经多灶性脱髓鞘，从而使神经纤维失去传导性，而AMAN为巨噬细胞侵袭郎飞结的轴突轴膜导致的神经轴突变性，因此表现为神经轴突数量减少，复合动作电位波幅下降，而传导速度正常。早期研究认为传导阻滞是AIDP髓鞘损害的早期表现，被纳入AIDP明确的诊断标准中，但近年来人们逐渐认识到，神经传导阻滞和神经传导速度减慢也可发生在神经轴突病变，其相应的病理生理学基础为可复性传导衰竭(reversible conduction failure，RCF)及长度依赖性CAMP幅度下降(length-dependent CAMP amplitude reduction，LDCAR)。
RCF指疾病早期出现的传导阻滞，在疾病进程中很快恢复；甚至可同时出现阻滞部位传导速度减慢、远端潜伏期延长，但随传导阻滞的消失而恢复正常，不出现局灶性脱髓鞘相应的进行性传导速度减慢、pDML、波形离散。产生这一病理性电生理现象的机制为郎飞结及结旁轴膜因抗体介导的生理学传导阻滞。动物实验中观察到上述部位免疫球蛋白G累积、补体激活形成膜复合物，导致郎飞结处钠通道损伤、节旁髓鞘终襻剥离(与节旁脱髓鞘类似)、郎飞结区加长，并降低冲动传递的安全因素，从而产生短暂性、可复性的传导阻滞；如免疫性膜攻击物孔形成，钙离子进入轴突内，导致骨架蛋白及线粒体损伤，则产生瓦勒变性和轴突损伤。因粗大的快传导纤维先出现传导阻滞，或传导组滞部位冲动传导同步性减慢，均可导致pDML及传导速度减慢，但随着传导阻滞逐步减轻，传导速度可恢复正常。LDCAR为免疫介导的原发性轴突变性，及其进行性的兴奋性丧失，导致神经通路中不同节段CMAP波幅下降，受病变过程累及的不同距离影响，疾病早期近端不能兴奋，而远端轴突尚可兴奋，因而近端CMAP波幅下降；当病变达到神经远端时，则远端兴奋性亦下降或丧失，直至最后近端与远端CMAP幅度相同，但病变进程中不出现波形离散。因此，RCF及LDCAR可视为同一病理过程造成的两个转归，均代表轴突损害，但按以前的诊断标准，早期出现的传导阻滞及pDML，常被错误分类为AIDP，使AMAN在病变早期被低估。因此病变早期出现的传导阻滞和pDML不能区别脱髓鞘或轴突病变，需要经系列随诊检查，观察动态变化才能确定是AMAN还是AIDP。基于这一认识，西欧、北美地区GBS患者中诊断为AMAN者比例大大提高。Uncini等对55例GBS患者每例至少做了2次检查，间隔时间平均28d，首次检查后发现65％-67％为AIDP(2个分类标准)，18％为轴突型，14％-16％不能确定分型，随诊后发现24％的患者分型改变，AIDP下降至58％，轴突型增至38％，不确定的比率降至4％，其分型变动原因为部分AIDP及不能确定诊断的患者改变为轴突型。Kuwabara随后评论指出欧洲的轴突型GBS被低估。因此随诊系列检查是改进分型诊断的重要条件，不能凭初期的1次检查便做出分型诊断。同样，系列检查的时间间隔应足以反映出神经病变程度的改变，虽然时间点的设计尚不一致，一般认为发病后3-4周才能做出最后诊断。受检查神经的数量也影响分型诊断的正确性，周美宁等对1例AMAN患者的8条神经在83d内进行了11次随诊复查，发现不同神经CMAP波幅降低的时间点、低谷位置、恢复规律不尽相同，因此检查神经数量过少、仅检查1次均会造成分型困难。
近20多年来GBS相关研究的另一进步是了解到了该病的免疫病理学发病机制：AIDP与多种病毒的呼吸道感染有关，如巨细胞病毒、肠病毒、肺炎支原体的感染，部分患者血清中可检测到相关抗体；AMAN与空肠弯曲菌(campylobacterjejuni，CJ)前驱感染有关，CJ细胞表面结构脂寡糖与运动神经轴突膜神经节苷脂分子有相似性，患者血清中有抗神经节苷脂抗体(GM1、GM1b、GD1a、GalNAc-GD1a抗体)，但是CJ或抗神经节苷脂抗体与AMAN的相关程度及其精确关系尚未阐明，其与AIDP的关系尚存在争议。Uncini等根据AMAN组79％患者有CJ前驱感染和至少1种抗神经节苷脂抗体，而AIDP组该数据只有13％，认为CJ感染、抗神经节苷脂抗体与AMAN密切相关。Hiraga等更推测CJ感染只与轴突型变性、RCF相关，与真正的AIDP不相关。为研究CJ感染及其抗神经节苷脂抗体与GBS的关系在欧洲国家与日本之间是否存在地域差别，Sekiguchi等应用统一的电生理和免疫学标准，研究日本和意大利的GBS患者，分析病初抗神经节苷脂抗体与最终电生理分型的关系，发现抗神经节苷脂抗体阳性组69％为AMAN，17％为AIDP；剔除不能确定分型的患者后，则80％为AMAN，20％为AIDP，而抗神经节苷脂抗体阴性组89％为AIDP，11％为AMAN，比较其临床表现后发现AIDP组中抗神经节苷脂抗体阳性者远端潜伏期轻度延长，具有类似于AMAN的特点。这一结果提示若从抗神经节苷脂抗体基础上分类，则“阳性”组由2个组分构成：一部分为传导速度不减慢的AMAN，另一部分表现为传导速度轻度或一过性减慢，仍代表轴突性神经病；而抗神经节苷脂抗体阴性者为经典的AIDP，从而认为抗神经节苷脂抗体决定GBS的临床表现和电生理特点，在日本、意大利结果相同，因此他们提倡在诊断分型时电生理和免疫学技术应联合应用。但也有作者认为CJ感染在西方国家可诱发除AMAN外的其他亚型。Drenthen等回顾性分析了123例荷兰患者，对其进行肌电图序列动态检查、CJ感染的血清学检查(同时在2个国家的实验室完成)，部分患者同时做粪便细菌培养，部分抗神经节苷脂抗体也在两国重复检测，CJ阳性患者还与近期巨细胞病毒、EB病毒感染进行对照，结果显示14％为CJ相关的GBS，其中53％为AMAN或传导性丧失者，即便使用严格的标准，仍有18％为AIDP，8例粪便培养阳性的患者中有2例为AIDP，因而认为CJ感染并不专一代表AMAN，也可以引起AIDP。虽然这一观点有待于更多患者、更准确电生理标准基础上的证实，但也提示CJ感染及抗神经节苷脂抗体的电生理表型的复杂性，因此需要建立更可靠、正确的免疫学检测技术，探索新的免疫学标志，通过广泛合作和多中心的研究，明确CJ及抗神经节苷脂抗体的电生理分型的关系。
综上所述，深入认识GBS的病理生理学和免疫机制的新进展，完善正确可信的电生理技术，结合前驱感染病史、CJ感染及相关的抗神经节苷脂抗体的免疫学标志，制订综合的、更可靠的新标准以区分脱髓鞘性GBS及轴突型GBS，将有利于客观、正确地认识国内GBS及其亚型，并有助于GBS的有效预防和有针对性的个性化治疗。
中华神经科杂志 2013年5月第46卷第5期
作者：沈定国（西安高新医院神经内科）
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