他汀类药物是降低LDL-C最有效的药物，在预防和治疗ASCVD方面起着非常重要的作用。但相当一部分患者接受他汀治疗后LDL-C不能达标或者不能耐受他汀的不良反应，心血管残余风险仍然很高。PCSK9抑制剂的出现，为血脂异常的治疗开辟了新途径。目前，依洛尤单抗和阿利西尤单抗已被美国、欧盟以及中国批准上市，并受到国内外指南的推荐。本文介绍新型降脂药物PCSK9抑制剂的机制、适应症、药代动力学、用法、不良反应及指南相关建议。
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作用机制[1-3]
大部分的LDL-C颗粒通过肝细胞膜表面的LDL受体（LDL-R）进行清除。LDL与LDL-R结合后形成复合物被内吞，随后复合物会发生分离，LDL-C颗粒会在溶酶体内被降解，LDL-R则返回细胞膜表面再次捕获LDL-C颗粒。
PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生[1]。PCSK9与肝细胞表面的LDL-R结合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环。
PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDL-R的结合，增加LDL-R的再循环，从而清除更多的LDL-C[2]。
图1 PCSK9与PCSK9抗体对LDL受体的作用示意图
PCSK9抑制剂简介
2003年，PCSK9被确定为常染色体显性遗传性家族性高胆固醇血症的易感基因，PCSK9功能丧失突变与低LDL-C水平和ASCVD风险降低有关，随后大规模临床试验证明，PCSK9单克隆抗体可稳定、安全地降低LDL-C水平，并显著降低ASCVD事件。目前，欧盟医管局和美国FDA已批准阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗（evolocumab）两种注射型PCSK9抑制剂上市。2018年依洛尤单抗注射液（商品名：瑞百安）在我国上市。2019年阿利西尤单抗注射液（商品名：波立达）在我国上市。
表1 两种PCSK9抑制剂简介[4-7]
不良反应
现有的PCSK9抑制剂似乎耐受性良好。分析临床试验的汇总数据发现，两种PCSK9抑制剂的总体不良事件发生率均与安慰剂相近[8]。最常报告的不良反应之一是局部注射部位反应，通常轻微（例如，红斑、疼痛或瘀斑），使用依洛尤单抗和阿利西尤单抗患者中的发生率分别是5.7%[5]和6.1%[4]。PCSK9抑制剂似乎不会引起肌肉毒性和肝酶升高[8]。PCSK9的临床试验评估了最长使用近5年的安全性[9-13]，严重的不良反应少见。
相关指南推荐
2019年欧洲《血脂异常管理指南》[14]关于降低LDL-C的药物推荐如下：
对极高危患者的一级预防（家族性高胆固醇血症除外）：若最大耐受剂量他汀联合依折麦布未能达标，可考虑再联用PCSK9抑制剂（Ⅱb C）。
对极高危患者的二级预防：若最大耐受剂量他汀联合依折麦布未能达标，推荐再联用PCSK9抑制剂（IA）；
对极高危家族性高胆固醇血症患者（ASCVD或合并其它主要危险因素）：若最大耐受剂量他汀联合依折麦布未能达标，推荐再联用PCSK9抑制剂（IC）。
以他汀类药物为基础的治疗方案在任何剂量时都不能耐受（甚至在再次尝试后），可考虑依折麦布（Ⅱa C），也可考虑依折麦布联合PCSK9抑制剂（Ⅱb C）
图2 《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南》降低LDL-C的药物推荐流程图[14]
浙江省预防医学会2021年发布的《血脂异常基层健康管理规范》[15]指出：
优先考虑LDL-C达标，首选他汀类药物进行调脂治疗，他汀类药物推荐用于所有ASCVD二级预防治疗。推荐起始采用中等强度他汀，如不达标，可改用高强度他汀剂量或是联合其他作用机制的降胆固醇药物治疗，如依折麦布或PCSK9抑制剂等。
图3 《血脂异常基层健康管理规范》血脂异常患者药物治疗流程[15]
中华医学会2021年发布的《中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识》[16]指出：
ASCVD超高危的高血压患者：推荐起始即采用他汀联合非他汀类降脂药物治疗，以确保LDL-C＜1.4mmol/L且较基线降幅≥50%。起始即采用他汀+依折麦布，4~6周后LDL-C不达标者，可采用他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂。预计他汀+依折麦布不能达标者，可直接采取他汀+PCSK9抑制剂治疗。对他汀不能耐受的患者，可直接采用PCSK9抑制剂或加用依折麦布。
ASCVD极高危/高危的高血压患者：立即启动中等强度他汀治疗。对他汀治疗后LDL-C不达标者，可加用依折麦布。对他汀+依折麦布联合治疗仍不能达标者，可考虑加用PCSK9抑制剂治疗。不能耐受他汀者，可考虑采用PCSK9抑制剂进行治疗。
最大耐受剂量他汀/依折麦布治疗后LDL-C仍不达标的急性冠脉综合征患者，可联用PCSK9抑制剂。联合降脂治疗能够提高LDL-C达标率，降低ASCVD事件再发率。
小 结
PCSK9抑制剂是一种新型的降脂药，为降血脂治疗提供了新选择。在中等强度或高强度的他汀类药物治疗方案基础上联用PCSK9抑制剂，能进一步降低LDL-C水平。同时，PCSK9抑制剂的安全性和耐受性较好，目前的研究显示不会引起肌肉毒性和肝酶升高，因此可作为他汀不耐受的替代药物。但是，由于PCSK9抑制剂的上市时间不长，关于其疗效和安全性方面的研究还不充分，仍需进行一步深入研究。
参考文献：
[1] Ferri N, Tibolla G, Pirillo A, et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels[J]. Atherosclerosis, 2012, 220(2): 381-386.
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[6] PRALUENT (alirocumab) FDA药品说明书. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 4/2021修订.
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[14] ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk[J]. European Heart Journal, 2020, 41: 111-88.
[15]浙江省预防医学会心脑血管病预防与控制专业委员会,浙江省预防医学会慢性病预防与控制专业委员会.血脂异常基层健康管理规范[J].心脑血管病防治, 2021, 21(2): 105-112.
[16]中华医学会心血管病学分会高血压学组中华心血管病杂志编辑委员会.中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识[J].中华心血管病杂志, 2021, 49(6): 554-563.
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本文首发：头号药师空间
作者：小杨药师
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