我国是幽门螺杆菌（Hp）感染的高发国家，流行病学调查结果显示，我国Hp总感染率高达56.22%[1]。Hp感染不仅可以危害人类健康，还会加重社会和家庭的经济负担。因此，根除Hp对减少相关疾病的发生意义重大[2]。
目前临床最常使用的三联、四联疗法，因抗生素耐药现象日益严重而导致Hp根除率不断下降，2010年的荟萃分析发现，世界范围内7天标准三联方案的疗效已降至80%以下[3]，这对临床探寻低耐药性的治疗方案提出了需求。早在十几年前，研究者们开始意识到增加药物剂量比增加药物种类更有助于发挥方案疗效。特别是在2010年美国的一项研究，使用艾司奥美拉唑40mg+阿莫西林750mg的组合，每天给药三次，持续14天的方案治疗Hp感染患者，结果显示该方案与三联方案取得同样的疗效[4]。随后，大剂量二联疗法引起了研究者们的广泛关注，大量研究数据论证了该方案在治疗Hp感染上具有优势。
关于大剂量二联疗法疗效研究，通常使用随机临床对照试验的方法，研究者们将大剂量二联疗法与推荐的三联、四联疗法的疗效进行比较，从Hp根除率、安全性以及患者依从性三方面进行综合评估。
在诸多随机临床对照试验中，艾司奥美拉唑是研究者们常用的实验方案（以一种PPI+阿莫西林+Hp+二联为关键词在PubMed和中国知网上进行检索，得到的艾司奥美拉唑相关文献共有22篇，检索时间截止为2022年5月27日）。因此，我们以艾司奥美拉唑为例，将部分研究方案和疗效对比整理为下表（表1、表2）[5-12]。
表1 大剂量二联疗法研究方案列举
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表2 大剂量二联疗法与推荐疗法疗效对比
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在根除率方面，大剂量二联疗法表现良好，能获得和三联、四联疗法差不多甚至更好的疗效。大剂量二联疗法的高Hp根除率得益于大剂量二联方案的药物组合：低耐药率的阿莫西林与大剂量PPI的协同作用机制，使其具备了远超越常规剂量组合的杀菌能力。
在安全性方面，大剂量二联疗法具有显著优势。大剂量二联疗法中仅有两种药物，极大减少了含铋剂方案中部分铋剂导致的消化道症状或多种药物叠加造成的不良反应[13]；药物组合中的阿莫西林可被机体快速代谢，安全性较高。
在患者依从性方面，大剂量二联疗法表现亮眼。大剂量二联疗法方案简单，能够满足不同医疗认知水平的患者认识到正确服药的重要性，促使不同年龄段患者坚持服药[14]；方案中仅使用两种药物，降低了患者医疗成本，提高了患者对方案的粘附性。
因此，大剂量二联疗法具有高根除率、高安全性和高患者依从性的方案优势。
在确定了“大剂量二联疗法”的方案优势后，其治疗疗程和给药频次也引起了学者们的关注。
在传统治疗方案中，Hp根除疗程有10天及14天等多种选择，那么，对于“大剂量二联疗法”而言，应该配合哪个疗程才能取得更好的疗效呢？21年20发表于Helicobacter的不同疗程疗效比较研究道出答案[15]。
研究目的：旨在对比大剂量二联疗法治疗10天和14天的疗效及安全性，并探讨影响Hp根除率的因素。
研究设计：采用倾向性评分匹配的方法，选择18-70岁感染Hp的患者，分为10天疗程和14天疗程两组，两组均使用艾司奥美拉唑20mg+阿莫西林750mg，每日4次。比较两组的Hp根除率、不良反应发生率，患者依从性等指标。
结果：ITT分析结果显示，10天疗程对比14天疗程Hp的根除率分别为78.4%（95%CI：0.70-0.87）和89.7%（95%CI：0.83-0.96，p=0.039）；PP分析中，10天疗程对比14天疗程Hp的根除率分别为80.0%（95%CI：0.71-0.89）和92.9%（95%CI：0.87-0.99，p=0.014）（图1）。
图1 10天疗程和14天疗程Hp根除率ITT/PP分析
结论：14天大剂量二联疗法比10天大剂量二联疗法具有更高的幽门螺杆菌根除率。
目前多个随机临床试验的结果显示，大剂量二联疗法每天给药4次，连续给药14天的方案，可以达到85%以上的根除率[6,16,17,18]。那么缩短给药时间或降低给药频率是否也能达到85%的根除率呢？年2020兰春慧教授团队发表的一项开放性随机对照试验，对该问题进行了探索。
研究目的：旨在评估大剂量二联疗法治疗10天每日4次和治疗14天每日3次两种方案的疗效及安全性，探讨缩短二联疗法的治疗时间或降低给药频率是否能获得令人满意的根除率。
研究设计：采用随机临床对照试验的方法，选择18-70岁感染Hp的患者，分为10天每日给药4次，每次给阿莫西林750mg+艾司奥美拉唑20mg和14天每日给药3次，每次给阿莫西林1g+艾司奥美拉唑20mg两组，比较两组的Hp根除率、不良反应发生率等指标。
结果：在一线治疗的ITT分析中，10天和14天Hp根除率分别为79.8%（95%Cl：0.70-0.87）和83.5%（95%Cl：0.74-0.91）；在补充性治疗的ITT分析中，10天和14天Hp根除率分别为80%（95%Cl：0.44-0.98）和76.9%（95%Cl：0.46-0.95）。10天和14天不良反应发生率分别为5.9%和5.0%（图2）。
图2 两组方案根除率和不良反应发生率对比
结论：一线治疗中，10天给药4次方案的Hp根除率不能接受，而14天给药3次方案Hp根除率达到可接受的边界值。两种方案的不良反应发生率都较低（＜10%）。
上述两项研究表明，大剂量二联疗法的治疗周期采用14天可获得更高的Hp根除率。多位学者认为，高剂量、高频率的PPI给药方案是大剂量二联疗法发挥疗效的关键[6,19]，以艾司奥美拉唑为例，高根除率的大剂量二联疗法方案首推：艾司奥美拉唑20mg+阿莫西林750mg，每天四次，给药14天。
大剂量二联疗法在根除Hp方面具有一定优势，研究表明，大剂量二联疗法在Hp根除率方面，与临床使用的三联、四联疗法疗效相似甚至优于其它疗法，且在安全性、抗生素耐药性、患者依从性以及成本效应方面，大剂量二联疗法表现更为优越。目前，关于大剂量二联疗法的最佳方案并未形成统一标准，但根据已有的研究，大剂量二联疗法给药14天比给药10天可获得更高的Hp根除率。近年来，大剂量二联疗法引起了越来越多研究者的关注，相信在未来，有关该方案的研究会更为深入。[1]万毅,徐勇勇,薛富波,等.性别间和家庭聚集的幽门螺杆菌感染的Meta分析[J].中华流行病学杂志,2003(01):60-63.[2]国家消化系疾病临床医学研究中心(上海),国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组,等.中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识(21年20)[J].中华消化杂志,2021,41(04):221-233.[3]Graham DY,Fischbach L.Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance.Gut.2010 Aug;59(8):1143-53.[4]Graham DY,Javed SU,Keihanian S,et al.Dual proton pump inhibitor plus amoxicillin as an empiric anti-H.pylori therapy:studies from the United States.J Gastroenterol.2010 Aug;45(8):816-20.[5]高采平,肖迅,刘培曦,等.大剂量阿莫西林/埃索美拉唑二联方案根除幽门螺杆菌[J].世界华人消化杂志,2018,26(06):353-359.[6]Yang J,Zhang Y,Fan L,et al.Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori.Am J Gastroenterol.2019 Mar;114(3):437-445.[7]Yu L,Luo L,Long X,et al.High-dose PPI-amoxicillin dual therapy with or without bismuth for first-line Helicobacter pylori therapy:A randomized trial.Helicobacter.2019 Aug;24(4):e12596.[8]Tai WC,Liang CM,Kuo CM,et al.A 14 day esomeprazole-and amoxicillin-containing high-dose dual therapy regimen achieves a high eradication rate as first-line anti-Helicobacter pylori treatment in Taiwan:a prospective randomized trial.J Antimicrob Chemother.2019 Jun 1;74(6):1718-1724.[9]田玲琳,李亚芳,楚俊红,等.含大剂量阿莫西林二联方案与含常规剂量阿莫西林四联方案用于幽门螺杆菌根除初次治疗的疗效分析[J].中国药物与临床,2018,18(06):954-956.[10]Song Zhiqiang et al.A comparative study of 14-day dual therapy(esomeprazole and amoxicillin four times daily)and triple plus bismuth therapy for first-line Helicobacter pylori infection eradication:A randomized trial.[J].Helicobacter,2020,25(6):e12762-e12762.[11]Guan JL,Hu YL,An P,et al.Comparison of high-dose dual therapy with bismuth-containing quadruple therapy in Helicobacter pylori-infected treatment-naive patients:An open-label,multicenter,randomized controlled trial.Pharmacotherapy.2022 Mar;42(3):224-232.[12]Shen C,Li C,Lv M,et al.Multi-Center Clinical Research Collaboration Group of Sichuan Provincial H.pylori Scientific Group,Sichuan Provincial Medical Association.The prospective multiple-centre randomized controlled clinical study of high-dose amoxicillin-proton pump inhibitor dual therapy for H.pylori infection in Sichuan areas.Ann Med.2022 Dec;54(1):426-435.[13]张秀恩,蓝柳艳.铋剂治疗幽门螺杆菌感染的研究进展[J].按摩与康复医学,2022,13(12):65-68.[14]田园,钱丹霞.消化性溃疡出血病人根除幽门螺杆菌服药依从性及影响因素的纵向研究[J].全科护理,2021,19(18):2481-2485.[15]Zou PY,Hu J,Zhao JT,et al.10-Day and 14-day high-dose dual therapy for the treatment of Helicobacter pylori:A propensity score matching analysis.Helicobacter.2021 Oct;26(5):e12833.[16]Zhang Y,Zhu YJ,Zhao Z,et al.Efficacy of modified esomeprazole-amoxicillin dual therapies for Helicobacter pylori infection:an open-label,randomized trial.Eur J Gastroenterol Hepatol.2020;32(5):563-568.[17]Shirai N,Sugimoto M,Kodaira C,et al.Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole,amoxicillin,and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy.Eur J Clin Pharmacol 2007;63:743–749.[18]Yang JC,Lin CJ,Wang HL,et al.High dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection.Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:895–905.e5.[19]Graham DY,Javed SU,Keihanian S,et al.Dual proton pump inhibitor plus amoxicillin as an empiric anti-H.pylori therapy:studies from the United States.J Gastroenterol.2010;45(8):816-820.温馨提示：由于微信修改了推送规则，需读者经常点“在看”“点赞”，否则会逐渐收不到推文！请将“漫谈医术”设为星标或每次看完后点击一下页面下端的“在看”“点赞”，谢谢大家。
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