晚期肺癌的免疫治疗及靶向治疗是当前NSCLC领域研究的热点，但在早期肺癌领域，近年来同样有一些重要研究。近期发表于《Journal of Thoracic Oncology》杂志的一篇文章详细总结了过去一年早期肺癌领域的进展，包括预防、筛查、诊断及治疗等方面。下面对其中的部分内容进行编译，以飨读者。 肺癌的筛查及预防 大规模流行病学数据显示，外周血较高水平的白介素-6和C反应蛋白与较高的肺癌发病风险有关。一项前瞻性研究则表明，接受300mg针对白介素的单克隆抗体Canakinumab治疗可显著降低肺癌的发病率(HR: 0.33, 95%CI 0.18-0.59)及死亡率(HR: 0.23, 95%CI 0.10-0.54)。在欧洲，大规模的肺癌筛查于近期才被常规推荐，这项决策是基于 NELSON 结果而做出的。这项研究与美国的NLST研究结果基本一致：低剂量螺旋CT(LDCT)将男性和女性的死亡风险分别降低26%和39-61%。目前遇到的问题是：如何更好的定义高危人群？近期研究发现，血液中某些较高的循环蛋白水平与肺癌风险相关，这可能有助于定义高危人群(小编补充：4月3日在线发表于该杂志的一项研究发现，血液中炎症相关蛋白与肺癌的发病风险相关，具体内容小编将在下一期的文献速递中进行盘点)。更重要的是，由于肺癌筛查涉及大规模人群，往往可以偶然发现心血管事件。一项荟萃分析发现，基于LDCT的冠状动脉钙化积分，可在一定程度上预测心血管事件的发生，并降低相关的死亡风险，这为LDCT的应用提供了额外的卫生经济学效益。 肺癌的诊断、分期及预后 大规模的肺癌人群筛查意味着大量肺结节需要鉴别诊断。当前，尚没有一种有效的标志物或影像学手段可以区分结节的良恶性或预测结节的转归。基于肿瘤倍增时间及影像组学的方法也并不满意，因此，组织病理学仍然是金标准。对于有高危影像学特点的人群，是继续影像学随访还是采取有创性诊断措施，对于医生和患者而言都是一个难以抉择的问题。 对于肿瘤分期，最大的进展莫过于第八版TNM分期的使用。这一版分期重点强调了肿瘤直径对于预后的影响。尽管直径及淋巴结转移状态是影响预后的重要因素，但临床上需要更多与预后有关的指标。其中ct-DNA及肿瘤突变负荷(TMB)是有前景的标记物。既往一项研究纳入了40例I-III期接受根治性手术治疗的患者，通过对术后的外周血ct-DNA进行超深度测序，发现了94%的术后复发患者且72%的患者可较影像学提前5.2个月发现疾病的复发。而另外一项研究发现，高错义相关的TMB水平(＞8个突变/Mb碱基)与良好的预后有关，而低TMB (≤4 个突变Mb碱基)则可以从术后辅助化疗中获益。 外科治疗 通常认为，手术切除提供了唯一的治愈性手段，最大程度降低手术带来的风险及创伤是十分必要的。越来越多的患者手术切除的是小直径的纯磨玻璃结节，这使外科医生处于一个进退两难的境地：通常，磨玻璃结节(GGN)的生物学行为比实性结节的生物学行为更倾向于是惰性的。 在一项纳入795例患者共1238个GGN的前瞻性研究中，只有5.4%的纯GGN经过中位3.8年的观察发展为部分实性结节。所有外科切除的纯GGN患者均为原位腺癌，即使49例部分实性结节的患者，经手术切除后也只有12例患者是浸润性腺癌。对于这部分患者，应避免在没有明显的影像学变化的时候即仓促采取手术。 越来越多的小直径或磨玻璃结节的发现使亚肺叶切除这一技术重新进入人们视线。部分切除，尤其是解剖性肺段切除与标准的肺叶切除拥有相似的预后。即使这一非劣效性的结局被两项研究(JCOG 0802和CALGB 140503)证实，肺段切除所带来的获益仍然是相对的。与楔形切除不同，肺段切除往往比肺叶切除需要更高的技术手段。JCOG0802研究的初步结果显示，肺段切除往往与较大的出血量及支气管瘘的发生有关，而CALGB 140503研究的事后分析则发现，肺叶切除与亚肺叶切除的围手术期死亡率并不存在差异。至于肺功能方面，经电视辅助胸腔镜手术(VATS)行肺段切除可较肺叶切除保留更多的肺功能。这些因素在进行术式选择的时候都应当进行考虑。 淋巴结清扫是手术的重要部分，而进行淋巴结清扫的主要目的是为了进行准确的病理分期及保证疾病的彻底根治。近期的一项Meta分析发现，系统性淋巴结清扫较淋巴结采样带来了生存率的提高，但同时提高了并发症发生率。这一结果与ACOSOG Z0030似乎存在矛盾，ACOSOG Z0030研究发现，对于临床分期为T1-2且无淋巴结转移的患者，仅有4%的患者经过系统性淋巴结采样后在进行淋巴结清扫出现了N分期上调，且两种方式在术后并发症、生存及复发率方面均无差异。但是需要注意的是，在这项研究中，患者的随机化是在侵入性纵膈淋巴结检查后进行的，因此，对基于影像学手段进行纵膈淋巴结分期的患者，可能并不适用ACOSOG Z0030研究结果。同时，研究发现，清扫淋巴结数目小于15枚会增加低估N分期的风险，小于6枚淋巴结则与较差的预后有关。因此，进行严格的术前淋巴结分期或系统的淋巴结清扫/采样仍然被推荐。 较小的纯GGN往往累及淋巴结的风险较低，对这部分病灶，亚肺叶切除应用的越来越多，纵膈淋巴结需在何种程度上进行合理评估仍然存在争议。对于直径小于2cm的I期肺癌，49%及23%的患者进行楔切及段切的时候不对淋巴结进行处理，受检淋巴结数目而非切除范围才是影响预后的独立因素；然而另外一项研究则发现，对于纯GGN，纵膈淋巴结清扫并不会影响分期及生存。对于混合型GGN，既往一项研究通过倾向性得分匹配的方法比较了进行纵膈淋巴结清扫及单纯进行肺门淋巴结清扫对预后的影响，结果发现，329例患者中，仅有9例(2.7%)的患者出现了纵膈淋巴结受累，且这9例患者均是以实性成分为主的结节，如果是部分实性结节，则未见有纵膈淋巴结累及。淋巴结的清扫范围与预后并无相关性。 微创手段 随着技术愈加娴熟，胸科手术已经变得越来越微创。一项多中心研究显示，机器人辅助手术可将适宜人群安全的扩大到部分III期患者，并发症、长期生存及局部控制率令人满意；而另外一项研究回顾性分析了1339例机器人辅助下的肺叶切除术患者，结果仍然令人鼓舞，尤其对于N2的患者。尽管机器人辅助手术获得了成功，其花费要高于VATS手术，但其手术时间及术后并发症发生率倾向于机器人手术更优。在一项纳入超过1600例患者的研究发现，相较于VATS，机器人辅助手术，中转开胸及术后并发症生发生率更低，但从微创向开放性手术的转变并不会显著增加术后并发症及死亡风险。随着机器人辅助技术的逐渐普及，越来越多的医生开始逐渐意识到这一复杂技术所固有的风险，因此欧洲于近期提出了针对年轻医生的标准培训课程。尽管机器人手术或其他革新的技术手段引起了越来越多的注意，但这些技术给患者带来的额外获益仍然有待于进一步研究，因为传统的VATS技术仅引起5%左右的肺功能损失；虽然这些技术是安全可行的，但卫生经济学评估有赖于进一步研究，尤其是基于良好设计的前瞻性研究。 辅助及新辅助治疗 术后复发仍然是根治性治疗失败的主要原因。靶向治疗及免疫治疗在晚期NSCLC治疗中已经取得了成功，因此在术前新辅助及术后辅助治疗领域也有相关研究。尽管多数III期临床研究仍在进行中，但部分研究已经公布了初步结果。 最早的RADIANT研究探索了术后行2年厄洛替尼辅助治疗的疗效，由于仅有16.5%的患者携带EGFR敏感突变，因此最终结果不出意料是阴性。ADJUVANT研究则比较了EGFR突变阳性且有局部淋巴结转移(N1-N2)的患者接受2年吉非替尼及4个周期化疗的疗效。研究达到了主要研究终点，吉非替尼组将疾病复发风险降低40%且吉非替尼组的安全新更好。但是，包括ADJUVANT研究在内的诸多相似研究，如IMPACT/WJOG6410L (吉非替尼), ALCHEMIST (基因驱动基因选择厄洛替尼或克唑替尼), ADAURA (奥西替尼)及ALINA/BO40336(阿来替尼)，其最终的OS结果尚未成熟，这一治疗模式还需要更多等待。而进一步研究发现，接受TKI作为辅助治疗有可能影响患者的复发模式：具体表现为复发高峰及复发部位会发生改变，如接受吉非替尼治疗最常见的复发部位为颅脑复发，在治疗后24-30个月出现复发高峰；而接受化疗的复发高峰是在9-15个月的时候。术后辅助Nivolumab的研究正在进行中(EA5142研究)。 与术后辅助治疗一样，术前诱导治疗同样对预后产生重要影响。有效的术前诱导治疗可降低不完全手术切除的风险。近期的一项研究评估了III-N2且携带EGFR突变患者，接受42天的厄洛替尼作为术前诱导治疗并继续在术后口服12个月作为辅助治疗。这一治疗手段与化疗相比，可显著改善患者的PFS。而一些小样本的研究也发现，免疫检查点抑制剂单药(Nivolumab，Atezolizumab Pembrolizumab)或联合治疗(Atezolizumab联合化疗)均显示出较好的疗效(单药的主要病理缓解率为21%-45%，联合用药的缓解率为50%)，毒性可耐受且并未增加手术并发症。 非手术治疗 对于不可手术切除的早期肺癌患者(如肺功能较差)，SBRT是当前的标准治疗。III期CHISEL研究比较了不可手术切除患者接受SBRT及常规放疗的疗效，前者显示了更好的OS及更低的局控失败率，而两组患者的生活质量并无差异，从而进一步支持了SBRT作为标准治疗在这部分患者中的应用。同时，RTOG 0618研究更新了SBRT治疗可手术切除肺癌患者的数据，结果显示，其4年的DFS及OS率分别为57%和56%，另外一项回顾性研究则发现可手术患者及不可手术患者接受SBRT治疗后，两者的5年局部控制率(93.1% vs. 96.7%)及肿瘤特异性生存率(80.6% vs. 91.0%)均无明显差异，但可手术患者的OS在数值上更差(34.2% vs. 45.3%; P = .068)，这可能是由于术后并发症导致的。经过SBRT治疗后，病理完全缓解率(p-CR)目前尚不清楚。II期MISSILE研究发现，SBRT用于术前诱导治疗的p-CR率为60%，但这一数值有可能被低估因为患者在10周左右的时候会接受手术治疗，而出现p-CR所需要的时间有可能比10周更长。放疗与免疫治疗的强强联合目前也在进行临床研究。接受SBRT治疗后的影像学随访仍是提示复发的重要手段，当出现以下几个影像学特点的时候，应高度怀疑复发：临近结构及器官的浸润、边缘膨胀、病灶持续地或呈现肿块样生长；支气管充气征的消失。但需要注意的是，SBRT治疗中央型肿瘤有可能导致严重并发症的发生。Tekatli及其同事的研究发现，计划靶区与主支气管重合、合并COPD、较高的放射剂量与较高的3级以上不良反应发生率密切相关。 除SBRT外，另外一种非手术治疗手段是射频消融治疗(RFA)。但RAF及SBRT之间疗效的比较，不同研究结果存在差异。其中一样研究发现，与SBRT相比，RFA的不良反应发生率更高而肿瘤局部控制率较低；另外两项研究(一项为回顾性，另一项为单臂的前瞻性II期临床研究)发现，两种治疗手段的OS无差异。但由于这几项研究存在非直接比较、回顾性设计等问题，因此结果的解读需要格外谨慎。 总结及展望 过去的18个月，3项重磅研究或许值得我们重点关注：NELSON结果的公布，因为这一研究结果告诉我们，对高危人群进行肺癌的筛查已经不存在争议；免疫的新辅助治疗；通过ct-DNA来评估术后的微小残存灶并监测疾病复发。对这三项研究成果的应用有可能在我们这个时代就将肺癌变成可治愈的疾病。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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