Nature Communications：衰老细胞分泌小囊泡促进癌细胞增殖

示意图：衰老细胞小囊泡中的EphA2的磷酸化促进肿瘤增殖

细胞的衰老（Cellular senescence）是一个不可逆的过程，使细胞处于细胞周期停滞的状态。很多潜在的致癌物能够诱导细胞发生衰老，因此长期被认为能够抑制高等真核生物的肿瘤发生。然而，与凋亡细胞不同，衰老细胞不会立即死亡，其在衰老过程中会在整个身体里积聚。重要的是，衰老细胞不仅仅是一种细胞周期受到阻滞的细胞，而且还可以将诸如炎性细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的各种蛋白质分泌到细胞外空间中。这种新发现的衰老表型，被称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），SASP在体内发生后，具有影响生物体内稳态的各种生物学效应。因此，更深入地了解SASP的病理和生理作用，对于阐明老龄化和与年龄相关的疾病比如癌症的机制至关重要。

除了分泌蛋白质，一些衰老细胞据据报道还会增加小细胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEV）的分泌。sEVs是包含外泌体在内的一种膜分泌囊泡的异质群体。外泌体起源于晚期胞内体的腔内囊泡，通过胞内体膜的向内发芽并在外膜与质膜融合后从细胞释放。新出现的证据表明，sEVs作为细胞间各种细胞成分（如蛋白质和核酸）转移的载体，在细胞间通讯中发挥重要作用。特别是从癌细胞分泌的一些sEV蛋白能够促进肿瘤发展。

在这项发表于Nature Communications杂志的研究显示，衰老不仅会增加sEV的分泌，而且会改变其数量和含量。研究人员发现，从衰老细胞分泌的sEV的蛋白质组成明显改变，并在某些癌细胞株上发挥促增殖功能。该功能一部分原因归因于EphA2在衰老细胞的sEV中的富集。经EphA2分选的sEV量在衰老细胞中增加，这是由于PTP1B磷酸酶的氧化失活从而导致EphA2的磷酸化的增加。这项研究结果揭示了细胞内容物分选到sEV的新机制，这对衰老细胞潜在对肿瘤细胞的有害促增殖作用是非常重要的。

图1：衰老细胞增加小囊泡的分泌。

图2：衰老细胞分泌的小囊泡促进乳腺癌细胞Mcf-7的增殖

图3：衰老细胞分泌的小囊泡中的EphA2促进肿瘤增殖。（左图：EphA2-KD的sEV对mcf-7增殖的抑制作用。右图：EphA2的过表达的sEV的促进作用。）

图4：EphA2的磷酸化促进其在小囊泡的富集。（左图：PTP1B减少EphA2的磷酸化。右图：EphA2的磷酸化增加其在sEV中的富集。）

参考文献：Takasugi M, Okada R, Takahashi A, Virya Chen D, Watanabe S, Hara E. Small extracellular vesicles secreted from senescent cells promote cancer cell proliferation through EphA2. Nat Commun. 2017 Jun 6;8:15729. PubMed PMID: 28585531.