近期出现的关于钆对比剂的巨大争议,您知道么?
来源 | “医学界”微信号
自1988第一款磁共振对比剂问世以来,它已经被使用超过3亿次,世界范围内每年使用超过3000万次,然而近期出现的关于钆对比剂的巨大争议,您知道么?
欧洲药品管理局(EMA)2017年7月21日正式禁止了部分线性钆对比剂的使用,即钆喷酸葡胺、钆双胺、钆弗塞胺,同时也限制了钆贝葡胺的使用范围,仅限肝脏使用。
而美国食品药品监督管理局(FDA)2017年5月22日发表最新说明,确认目前MRI钆增强导致的脑部钆沉积没有危害,所以此时限制钆对比剂使用未被批准。FDA将继续评估钆对比剂安全性,目前FDA国家毒理研究中心在进一步深入研究。除此之外,FDA还迫切需要健康护理专业人士和患者向“FDA MEWATCH”项目上报钆对比剂不良反应及其它药物不良反应。
为什么这类磁共振对比剂会引起如此巨大的争议?本文将尝试介绍并解答。
磁共振用于检查身体疾病如癌症、出血和感染等。血管内注射钆对比剂有助于提升体内脏器、血管和组织MR图像质量。进而有助于健康护理专业人士诊断疾病状况及病灶检出率。磁共振对比剂含有重金属钆,其与配体(螯合物)结合。
图 增强MRI检查
游离的Gd3+有剧毒,可以取代人体内很多肽和生物酶上的Ca离子,从而抑制它们的功能。为了降低它的毒性,人们将游离Gd3+与各种配体反应,形成稳定的螯合物,这些螯合物在人体内不易分解,从而降低了毒性。
图 元素周期表中钆Gd的位置
根据结构形态不同,钆对比剂可分为“线性”和“大环状”两类。线性对比剂是最早使用的磁共振对比剂。理论上来说,线性对比剂中的配体是“开环的”,就像瑜伽弓形动作,易于解离。在人体内,这种结构容易使螯合物中某个配位点发生分离,进一步导致其它配位点序贯分离,释放出游离钆有害的Gd3+。
图 线性钆对比剂示意图
然而大环状对比剂避免了这种情况发生,Gd3+被“固定”在配体周围,像笼中鸟,这种结构具有高度稳定性,不易从螯合环结构中游离出来。
图 环状钆对比剂示意图
早在2008年,研究发现线性对比剂在37°C健康者血清中静置15天后,可检测到1%-2%左右的游离钆,而大环状对比剂没有检测到,提示大环状对比剂更加稳定[1],与从化学结构做出的推断一致。人们之前不认为这种稳定性差异对人体会产生影响,直到2014年,这个结论有了变化。
日本帝京大学Tomonori Kanda教授观察到,使用过钆对比剂的患者再次行头部MRI检查时,小脑齿状核在T1图像信号升高[2],这篇论文发表在北美放射学会影像学权威杂志《Radiology》。他认为出现高信号的原因是钆对比剂沉积,1年后他又进一步分析了线性和大环状钆对比剂,发现齿状核高信号与线性对比剂有相关性(P<0.001),而与大环状对比剂无相关性(P=0.875)[3]。
左图:患者有使用过7次线性对比剂,小脑齿状核可见高信号;右图:虽然患者用过15次环状对比剂,但齿状核未见这样的改变。[3]
这个结论也得到德国海德尔堡大学Radbruch教授研究支持[4],他追溯了33名使用大环状对比剂超过20次的患者,没有观察到明显的对比剂沉积,并且Radbruch教授提出:大量证据表明,小脑信号的改变是主要是由线性钆对比剂导致的。
图Radbruch教授研究:患者使用大环状对比剂前(左图),12次后(中图),24次后(右图),均未见到小脑齿状核信号改变。
基于多个科研结果,我们可以认为,由于化学结构的差异,从稳定性来说,大环状对比剂稳定性优于线性对比剂。
证据已经证明大环状对比剂钆游离倾向性远低于线性对比剂。那是否应该限制线性对比剂呢?
欧洲药物管理局(EMA)——防患于未然,率先限制线性对比剂
2017年7月21日在欧盟范围内正式禁止了部分线性钆对比剂静脉注射使用,即钆喷酸葡胺、钆双胺、钆弗塞胺这几种对比剂。同时也限制了钆贝葡胺的使用范围,明确仅限肝脏使用。尽管同为线性对比剂,钆塞酸二胺因为使用剂量小,缺乏替代品尚未受限。EMA要求所有线性对比剂生产企业提供证明产品无害的证据,或者修改产品结构,才会考虑改变禁止方案。
尽管目前没有证据表明脑部钆沉积对患者造成危害,但是钆对比剂在肾功能不全病人产生肾源性纤维化(NSF)的不良反应,让部分患者为此付出了惨重代价。
NSF最初于1997年被发现,直到2000年才被首次报道。NSF是严重肾功能不全患者静脉注射钆对比剂所诱发的一种严重的、多系统受累的疾病,严重时可导致患者死亡,且目前NSF尚无确切有效的治疗方法。2006年有学者提出NSF可能与钆对比剂的使用有关,尽管起初具有争议,2007年FDA发出钆对比剂NSF的警告,此后的一系列研究及大量病例报道均强烈提示钆对比剂在NSF的发病中起着重要作用,人们才逐渐认识这种钆对比剂的不良反应。2010年9月美国FDA发布药物安全通告,对于急性肾损伤或慢性严重肾病患者,不得使用三种线性钆对比剂:钆喷酸葡胺、钆双胺和钆弗塞胺。
美国食品及药物管理局(FDA)——综合考虑后暂不限制线性钆对比剂
经过多种综合因素考量后,美国FDA采取了相对保守的措施,在2017年5月22日发布最新声明,确认目前MRI钆增强导致的脑部钆沉积没有危害,所以此时限制钆对比剂使用未被批准。FDA将继续评估钆对比剂安全性,目前FDA国家毒理研究中心在进一步深入研究[5]。除此之外,FDA还迫切需要健康护理专业人士和患者向“FDA MEWATCH”项目上报钆对比剂不良反应及其它药物不良反应。
编者按:
目前欧美对于线性对比剂使用存在争议,但是这并不影响磁共振检查的安全性。大环状对比剂的安全性是公认的,目前也没有证据证明线性对比剂引起的脑沉积对人体有害。因此,医生切不可因噎废食,取消必要的增强MRI检查。真正能够解决的争议方案是,研究清楚钆沉积是否真的有害,才能给予患者最佳的基于循证医学证据安全有效诊断。
正如MRI安全专家Tobias Glik所说;“世界正在迫切需要医生、医院、生产商解答关于对比剂脑沉积是否有不良反应的问题,但据我所知,随着医生和患者对钆对比剂沉积的了解,将会越来越多的人支持欧洲药物管理局的决定[6]。”
[1]Frenzel T,Lengsfeld P,Schirmer H,Hütter J,Weinmann HJ.Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C.Investigative Radiology.2008;43:817.
[2]Kanda T,Ishii K,Kawaguchi H,Kitajima K,Takenaka D.High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images:relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material.Radiology.2014;270:834-41.
[3]Kanda T,Osawa M,Oba H,Toyoda K,Kotoku J,Haruyama T,et al.High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images:Association with Linear versus Macrocyclic Gadolinium Chelate Administration.Radiology.2015;275:803.
[4]Radbruch A,Haase R,Kieslich PJ,Weberling LD,Kickingereder P,Wick W,et al.No Signal Intensity Increase in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images after More than 20 Serial Injections of Macrocyclic Gadolinium-based Contrast Agents.Radiology.2016;282:162241.
[5]https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm559007.htm
[6]http://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=mri&pag=dis&ItemID=116837
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