新冠抗凝治疗中的 6 个常见问题，来自美国华人医生新冠治疗经验分享

一、因新冠入院的非危重型患者的最优抗凝策略是什么？

病例报告

• 75 岁，男性，发热 5 天，咳嗽（白痰）2 天，乏力倦怠，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）抗原自测阳性。
  
  
• 既往史：慢性阻塞性肺疾病（COPD），冠心病，肥胖（BMI 32），高血压，糖尿病 2 型，慢性肾脏病（CKD）分期为 1 期。
  
  
• 其他高危因素：吸烟 30 年，1 包/天。
  
  
• 药物史：氨氯地平 5 mg qd，二甲双胍 500 mg qd。
  
  
• 生命体征：体温 39 ℃，血压 155/100 mmHg，心率 100 次/分，呼吸 20 次/分，氧饱和度 85%。
  
  
• 体格检查：大致正常，气喘，肺底稍有啰音。
  
  
• 实验室检查：血常规大致正常；生化大致正常，血糖12 mmol/L，肌酐 130 μmoI/L（参考值 50~105 μmoI/L）；D-二聚体 5.3 mg/L（参考值 0～0.5 mg/L）；纤维蛋白原 510 mg/dL；凝血酶原时间（PT）35 s/国际标准化比值（INR） 1.0。
  
  
• 胸部 CT 提示双肺散在毛玻璃样变，病毒性肺炎改变。
  

1. 常见抗凝药物

普通肝素：生物半衰期 1.5 h，效果个体差异极大，一定要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）或者血浆抗 Xa 的活性。

依诺肝素（或其他的低分子肝素）：体重 150 kg 以下无需检测抗凝因子 Xa 活性。此外需关注患者肾功能情况，GFR ≥ 30 mL/min，剂量不变；如果 GFR 15~30mL/min，剂量减半；GFR ＜ 15 mL/min，不推荐使用。

华法林：生物半衰期 20~60 h；使用时需监测 INR，如开始用药前 1~4 天有高凝状态，考虑肝素类抗凝药桥接。

新型口服抗凝血剂（DOAC）：利伐沙班（与 Paxlovid 之间有强相互作用）、阿哌沙班。

2. 抗凝的强度

治疗剂量

通常用于治疗静脉血栓栓塞疾病（深静脉血栓形成、肺栓塞）的剂量，或者高危患者预防血栓疾病剂量（高危房颤，静脉血栓二级预防的剂量）。

普通肝素（静脉输注，APTT 60~90 s），依诺肝素（1 mg/kg 皮下注射 q12h），低分子肝素钙（100 u/kg q12h），华法林（INR 2~3），全剂量 DOACs。

预防剂量

通常用于一般患者预防血栓疾病的剂量。

普通肝素 5000 u 皮下注射 q8h~q12h，依诺肝素 30~40 mg（0.5 mg/kg  qd）皮下注射 qd，低分子肝素钙 3000 u~4000 u qd。

中等剂量不推荐作为新冠治疗，现有新冠研究未显示中等剂量优于一般预防剂量。

3. 新冠抗凝基本原则

门诊患者一般无需抗凝（ISTH Class 3 无获益）。

因新冠入院的普通病房（非 ICU）/重症患者：

    如患者因新冠住院，哪怕无临床怀疑或确诊静脉血栓栓塞症（VTE），

        至少需要预防剂量抗凝（ISTH Class 1 明确无获益）；

        部分患者推荐治疗剂量抗凝（ISTH Class 1 明确无获益）。

因新冠入院的危重症 ICU 患者（需要机械通气、血压支持药物，或者需要透析的急性肾衰）:

    无怀疑或证实 VTE 的患者需要预防剂量抗凝；

    确诊 VTE 的患者，ECMO、CRRT 患者仍然需要治疗剂量抗凝（ISTH Class 3 无获益）。

注意：抗凝和出血属于动态平衡，必须按照风险比例动态调整、随时调整。

图源：参考文献 2

4. D-二聚体多高算高？

REMAP-CAP、ACTIV-4a、ATTACC 研究提示：D-二聚体超过 2 倍上限；

RAPID 研究提示：D-二聚体超过上限 + 吸氧，或者超过 2 倍上限；

HEP-COVID 研究提示：D-二聚体超过 4 倍上限或凝血病（SIC）评分 4 分以上。

最后，再回到一开始的问题，该病例中，患者为因为新冠而住院的重型（非危重型）患者，其最优抗凝策略是什么？

综合该患者的情况，D-二聚体升高（高于上限 4 倍以上）且 GFR > 30 mL/min，采用治疗剂量，即：普通肝素静脉注射，同时监测 APTT 或者血浆抗 Xa 的活性；或依诺肝素 1 mg/kg 或低分子肝素 100 u/kg qd 皮下注射。

二、肾功能损伤的新冠患者的最优抗凝策略是什么？

将上述问题升级：如果上述病例中的这位患者住院时是 CKD 4 期、肌酐 3.3  μmoI/L，最优抗凝策略是什么？

由于依诺肝素或者低分子肝素主要经肾脏代谢，因此有肾脏疾病的患者抗凝治疗时应密切关注其肾功能、血常规（包括血红蛋白和血小板），根据其 GFR 选择对应的抗凝药物，如果肾功能下降至 GFR ＜ 30 mL/min，考虑将依诺肝素转换为普通肝素。

治疗剂量：依诺肝素 → 普通肝素 静脉输注 + APTT/血浆抗 Xa 的活性监测；

预防剂量：依诺肝素 → 普通肝素 5000 u q8h。

三、阿司匹林能否降低血栓风险？

如果患者正在长期口服阿司匹林，还需要新冠抗凝治疗吗？

患者依然需要抗凝，但是出血风险稍高。

但要注意：

1. 需要监控血红蛋白、血小板和出血症状（消化道、泌尿道）；

2. 使用治疗剂量抗凝时，可考虑暂停抗血小板药物，停用抗凝药物之后再回复抗血小板药物的使用。

使用预防剂量抗凝时，一般无需暂停抗血小板药物。但要慎重选择三联治疗，因其出血风险极高：如果患者同时服用阿司匹林 + 氯吡格雷，建议使用治疗剂量抗凝药物的同时至少暂停氯吡格雷的使用。

    

四、什么时候需要慎重抗凝？

1. 需要慎重抗凝的情况

消化道出血：表现为明显消化道出血（黑便）、血红蛋白明显下降，应考虑暂停抗凝治疗 + 加用质子泵抑制剂（PPI），排除活动性出血后，可以考虑恢复抗凝。

急性肾衰竭：考虑更换药物。

遗传性或者获得性出血性疾病。

既往 30 天内活动性出血，尤其是神经系统出血。

血小板 ＜ 50 × 10⁹/L。

2. 新冠患者出现肺栓塞 + 消化道出血且无其他明显合并症的情况下，应如何抗凝？

病例报告

55 岁，男性，新冠入院时发现：

• 大面积肺栓塞 + 血压 80/40 mmHg + 呼吸衰竭 + B型尿钠肽（BNP） 12000 pg/mL。
  
  
• 入院血小板 49 × 10⁹/L，去年血常规血小板 125 × 10⁹/L，血涂片未发现红细胞碎片，结合珠蛋白升高。
  
  
• 现在无明显出血症状。

在密切监控的同时，需要综合考虑各种因素，平衡风险和获益：肺栓塞的风险（BNP、氧饱和度、血压、心脏射血分数）；消化道出血的风险（血压、血便的严重程度）；其他需要判断还有没有未发现的深静脉血栓，有没有必要上下腔静脉滤器（IVC filter），以及有无弥散性血管内凝血（DIC）和补充纤维蛋白原的指征。

在该病例中，患者血小板降低（＜ 50 × 10⁹/L）时治疗剂量抗凝的相对禁忌症，但是首先需要分析血小板下降的原因，是消耗性血小板降低，还是自身免疫性血小板降低（类似免疫性血小板减少性紫癜）？

对于消耗性血小板降低，如来自出血，需要考虑暂停抗凝；如来自血栓，需要坚持治疗剂量抗凝。病例中患者肺栓塞风险极高，需要坚持抗凝，同时输注血小板保持血小板 > 50 × 10⁹/L。

如果患者在治疗剂量抗凝后 3~10 天后出现 VTE + 血小板进行性下降，或对血小板输注效果不明显，则需要考虑肝素诱导性血小板减少症，这种情况下需要血液科会诊，高度怀疑时停止肝素，使用阿加曲班抗凝。

3. 肺栓塞患者恢复良好后出院（血小板正常），还需要继续抗凝治疗吗？需要抗凝多久？选择什么药物？

 

对于有静脉血栓的患者，一般推荐治疗剂量抗凝。

用药选择：DOAC（利伐沙班、阿哌沙班）、依诺肝素、华法林（需要肝素桥接）。

抗凝时长：至少 3 个月，后根据血栓风险（年龄、性别及其他高危因素）随访决定后续治疗。

4. 对于没有静脉血栓但出院时 D-二聚体依然明显升高的患者，还需要继续抗凝吗？

如果患者没有血栓，一般推荐根据出院时的血栓风险（IMPROVE 出血评分 > 4）、D-二聚体升高程度和出血风险选择是否继续抗凝。

有研究（Michelle 试验）显示，利伐沙班 10 mg qd 使用 34天可使患者静脉血栓发生率降低（3% vs. 9%）。

五、由于房颤平时规律服用阿哌沙班的患者，入院后需要换用其他抗凝药物吗？

不需要。阿哌沙班已经是治疗剂量，就没有必要额外加肝素。

此外，需要监测患者的精神状态，如果出现口服药物困难的情况，则可以考虑直接替换成依诺肝素治疗剂量皮下注射或普通肝素静脉给药 + 定期  APTT/血浆抗 Xa 的活性监测。

六、无临床怀疑或诊断 VTE 的危重型新冠患者应该选择什么抗凝药物？

推荐选择依诺肝素 30 mg qd 皮下注射，此外可以选择普通肝素 5000 u q12h 皮下注射。

七、其他

此外，仍然强调肿瘤患者一定要打新冠疫苗，高危人群一定要给予重点保护。

参考资料：

1. 美国抗疫治疗经验和最新进展特别专题讲座（三）.

2. Schulman S, et al; International Society on Thrombosis and Haemostasis. ISTH guidelines for antithrombotic treatment in COVID-19. J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2214-2225.