骨关节炎（OA）是最常见的慢性关节疾病，以关节软骨的退行性变化和消失为特征。年龄、肥胖、代谢以及遗传因素已被证明与 OA 的发生有关。过度的机械应变是 OA 发生的必要因素，包括拉伸、剪切和应变。在肥胖、创伤和关节不稳定等病理条件下，软骨细胞对过度的机械应变作出反应，表现为细胞凋亡和炎症反应，从而加速 OA 的进展。 机械敏感离子通道是细胞表面将机械力学刺激转化为细胞内电信号或化学信号的机械感受器。压电型机械敏感离子通道组件1（Piezo1）在生长板软骨细胞中发挥作用，并有助于发育过程中的软骨形成和软骨内骨化。此外，Piezo1 对异常的机械刺激作出反应，导致软骨细胞凋亡和衰老。然而，Piezo1 在过度机械应变诱导的 OA 中的潜在作用和机制尚不清楚。 钙是真核细胞中必不可少的第二信使，调控各种生理和生化过程，如合成代谢、表型维持和细胞凋亡。在 OA 软骨中观察到高钙含量并引起软骨基质降解。钙调磷酸酶（Calcineurin，CaN）-活化T细胞（NFAT）核因子信号轴的是钙下游的关键信号。CaN 是一种对钙浓度敏感的磷酸酶，可使高度磷酸化的NFAT因子去磷酸化并导致其核易位。激活的 NFAT1 有助于基质金属酶和炎性细胞因子的表达，从而触发 OA。鉴于 Piezo1 响应机械应变传递钙，因此推测机械应变通过 Piezo1 / CaN / NFAT1 信号轴加重 OA。 Gsmtx4 是一种从狼蛛毒液中分离出来的肽，可以抑制 Piezo1 的活化。Gsmtx4 在治疗心肌梗死、遗传性球形红细胞增多症和高血压等多种疾病中的有益应用已有大量证据。因此，通过 Gsmtx4 靶向 Piezo1 / CaN / NFAT1 信号轴对 OA 具有广阔的治疗潜力。 最近，在武汉大学人民医院骨外科、中南医院关节与运动医学科的一项研究中，阐明了过度机械应变加重 OA 的潜在机制，研究结果表明，Piezo1 是软骨细胞中响应机械信号的基本分子，并通过 CaN / NFAT1 信号轴调节细胞凋亡和软骨基质代谢，并且 Gsmtx4 可能是针对 OA 治疗的有吸引力的药物。相关内容发表在 International Journal of Molecular Sciences期刊，题为 “Gsmtx4 Alleviated Osteoarthritis through Piezo1/Calcineurin/NFAT1 Signaling Axis under Excessive Mechanical Strain”。
首先，为了确定 Piezo1 在 OA 软骨中的表达，实验收集了 OA 患者的关节软骨组织，并在损伤或完整区域评估了 Piezo1 的表达，观察到关节软骨损伤区与完整区相比有明显的软骨退变（图1 a）。免疫组织化学分析显示，损伤区 Piezo1 蛋白水平较完整区升高（图1 b）。类似的，发现 Piezo1 在手术诱导的 OA 大鼠关节软骨中明显上调（图1 c、d）。 然后，从未成熟大鼠中分离软骨细胞，以探索 Piezo1 在体外 OA 模型中的表达。过度的机械应变是 OA 发展的关键致病机制。因此，在体外张力系统中培养软骨细胞，以模拟 OA 进展中经历的过度机械应变。结果显示，暴露于循环机械应变（1 Hz，20%）的软骨细胞中，Piezo1 的 mRNA 和蛋白水平以时间依赖性方式增加（图1 e-g）。因此，可能是由于机械应变， Piezo1 的水平在 OA 的关节软骨中上调，特别是在损伤区域。
