专题笔谈|抗凝与出血管理中的争议与共识

抗凝与出血管理中的争议与共识

张福先

中国实用外科杂志2017,37(12):1328-1331

 摘要 

抗凝是临床治疗血管疾病常用的有效方法，涉及静脉血栓疾病、心血管疾病、器官移植、肿瘤、创伤、血液疾病等各方面。为了规范抗凝疗法，目前国内已经制定了多个相关专业的抗凝治疗指南，但抗凝治疗所导致的相应并发症常有发生，其中出血是较为严重的并发症之一。为了做到充分有效抗凝，避免出血并发症发生，各国学者进行了不懈努力，积累了许多宝贵临床经验，并建立了一系列理论与方法。

作者单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院血管外科，北京100038

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 凝血是人体的重要防御功能，其作用是防止血液从损伤的血管内过度流失。但在病理状态下，如血管损伤、血液高凝状态、血流淤滞时，循环系统会通过凝血机制形成血栓，进而导致血栓栓塞性疾病。抗凝治疗通过抑制凝血来减少血栓形成、阻止已形成血栓进一步发展，从而减少和避免由此带来的不良影响和后果。然而，凝血功能过度抑制会导致出血，从某种层面讲，出血的危害大于血栓形成。抗凝与出血管理相关问题在学术上争议不断，如何进行有效抗凝同时又避免出血并发症发生是临床医生必须面对和解决的问题，为此本文做相应探讨与论述。

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从抗凝药物的发展历程看出血并发症的预防

        到目前为止，抗凝药的发展经历了3个阶段。1916年，美国约翰霍普金斯大学的Mclean博士发现了一种能使小牛患上出血性疾病的物质。在此基础上，1918年，Howell最终从肝脏中提炼出这种抗凝物质，并将其命名为“肝素”［1］。但是从实验室提取的少量肝素还远不能达到临床使用要求［2］。1937年，多伦多科学家Best团队成功提纯了肝素。随后，肝素开始广泛应用于治疗血栓性疾病。20世纪30年代，美国威斯康辛大学的Link从腐败的甜苜蓿叶中发现了双香豆素（dicoumarol）［3］。几年后，Link在双香豆素的基础上开发了一系列具有抗凝作用的杀鼠药并将其中效力最强的药物命名为华法林（wafarin）［4］。起初，华法林作为灭鼠药使用。1951年，一名美国士兵试图服用华法林自杀竟意外存活［5］。科学家们由此受到了启发，开始研究将华法林应用于临床。1955年，华法林开始用于临床治疗血栓性疾病。以上两类药物的产生被称为第一代抗凝药物，尽管它们具有很好的抗凝功能，但需要严密监测，因为出血并发症时有发生［6］。第二代抗凝药物出现于1987年，法国Choay研究所发明了全球第一种低分子肝素——速必凝（那屈肝素），随后各种低分子肝素不断出现，如法安明（达肝素）、克赛（依诺肝素）。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，却减少了出血风险，且不需要频繁监测凝血指标，其生物利用度和临床治疗效果都显著优于第一代肝素。虽然低分子肝素的临床效果得到了很好的改善，但依然存在诸如血小板减少综合征、骨质疏松及出血等并发症，这些因素某种程度上限制了低分子肝素在临床上的广泛应用。第一代与第二代抗凝药物为多靶点作用、间接抑制Ⅹa、Ⅱa活性，有发生肝素诱导的血小板减少症的风险，长期应用可能会导致骨质疏松。其差异为：普通肝素分子结构的戊糖链只有1/3在发挥抗凝作用，低分子肝素的戊糖链有1/2在发挥抗凝作用，而分子质量从15 000 u降到4000~6000 u。这一改变在保留抗凝的功能外，明显降低了出血并发症发生危险。2001年, 新一代低分子肝素——安卓（磺达肝癸钠）诞生，它由化学合成，并将分子结构的戊糖链进一步缩短，仅保留发挥作用的片段，分子质量降低到1500 u，半衰期由普通肝素的1 h、低分子肝素的4 h延长至17 h，且在保留抗凝效能同时，减少了出血和血小板减少并发症的发生。但其仍是多靶点、间接抗凝抑制剂。直到2008年，以利伐沙班和达比加群为代表的Ⅹa因子抑制剂和Ⅱa因子抑制剂的出现意味着第三代抗凝药物的诞生。与第一代和第二代抗凝药物相比，显然单靶点、直接的凝血因子抑制剂在抗凝和减少包括出血在内的各种不良并发症发生方面具有明显优势。来自国际各方面的多中心、双盲、随机对照研究结果也充分证实了新型抗凝药物的优越性。

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监测抗凝过程与预防出血并发症发生

        抗凝治疗应在规范、科学的监测下进行，既不能因剂量不足而达不到应有的效果，也不能因剂量过大而发生出血。临床上常用的监测指标有如下几种：（1）活化部分凝血活酶时间（APTT）。要求较正常对照组延长1.5~2.5倍（我国病人可控制在1.5~2.0倍）后可以达到最佳的抗凝效果并使出血风险最小。APTT达到1.5倍时被称肝素起效阈值，APTT应6 h检测1次。（2）活化凝血时间（ACT）。参考值为74~125 s，在体外循环维持下为360~450 s。当＞500 s或出现出血现象时，可用鱼精蛋白中和，使之保持在80~120 s内。（3）凝血酶原时间（PT）。参考值为11~13 s，在治疗期间应维持在25 s内。（4）国际标准化比值（INR）。1992年世界卫生组织制定了口服抗凝治疗监测的统一标准，即INR，其公式为：INR=病人PT/平均正常PT。其参考值为2.0~3.0。但对于国内病人而言，INR控制在2.0~2.5为宜，当INR为4.0时，出血危险性明显增加，当INR为5.0时，病人处于出血的危险状态。Yetkin等［7］将364例深静脉血栓（DVT）病人被分为两组，口服华法林6个月。组一192例（52.7%），INR维持在1.9~2.5。组二172例（47.3%），INR维持在2.6~3.5。 结果组一小出血发生率为1.04%，组二为4.06%；组一较大出血发生率为1.04%，组二为6.03%。两者差异有统计学意义（小出血为鼻衄、皮下出血，大出血为胃肠道出血、关节积血等）。临床上降低INR的方法有3种：①停用抗凝药。停药后INR从2.0~3.0降至正常需4~5 d。②口服维生素K1 1.0~2.5 mg/d，可使95% INR在4~10之间的病人24 h内发生不同程度降低。③在应用华法林严重过量或已出现较严重出血情况下，最快速有效方法是输新鲜血浆或凝血酶原复合物。（5）有学者应用药物遗传学（pharmacogenetic，PG）方法计算华法林的临床应用计量，也有学者用细胞色素 P450 2C9 （CYP2C9）监测华法林代谢及用维生素K环氧化物还原酶复合单位 （VKORC1）监测分子靶向［8］。（6）抗凝血酶活性（AT∶A）测定：肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶，正常血浆AT∶A为80%～120%。当＜60%时，肝素效果减低，当＜30%时，肝素几乎失去了抗凝作用。因此，在应用肝素过程中，务必要保持AT∶A在80%左右，如＜60%，须及时补充血浆或抗凝血酶制剂。（7）纤维蛋白原测定。纤维蛋白原是抗凝溶栓治疗的主要监测指标，正常为2~4 mg/mL。如＜0.8 mg/mL可导致出血。

        新型抗凝药物通常无须进行常规凝血功能监测，但特殊情况下可通过测定PT或Ⅹa因子活性来评估其抗凝作用（表1）。

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出血风险评估与抗凝治疗

        在抗凝治疗过程中，综合评估每例病人，预测其出血风险非常重要。临床主要采用以下4种方法预测病人的出血风险：（1）ACCP-9抗凝治疗出血危险度分层。（2）院外病人出血风险评分（OBRI），评分合计0分为低危，1~2分为中危，3~4分为高危。见表2。（3）出血风险预测简化版评分（SBRP或Kuijer评分）。（4）欧洲多中心深静脉血栓栓塞症注册登记研究评分（RIETE）, 评分合计0分为低危，1~4分为中危，＞4分为高危（见表3）。其中OBRI评分已通过多个国家的前瞻性研究证明其具有普遍适用性，但该评分最初建立的研究人群50％为房颤抗凝治疗病人，故对于静脉血栓栓塞症（VTE）病人而言缺乏特异性。此项评分后期在VTE人群中进行了验证，最终证明OBRI评分能够较好地识别低危及中危出血风险的VTE病人。但有研究发现，对于老年VTE病人，现有出血风险评估模型均不能准确预测短期的大出血风险。RIETE评分稳定性高，但存在选择人群偏倚。总之，目前临床尚缺少经过有效验证的VTE病人出血风险分层的评估工具。现有的出血风险评估模型都存在各自优势和不足，在临床中能否大规模应用还有待进一步评估［9］。

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抗凝与拮抗

        早在人们研发抗凝药物的同时，拮抗剂的研发就已开始。目前第一代抗凝药已经拥有相应的拮抗药物，如：普通肝素 vs. 鱼精蛋白，华法林 vs. 维生素K、重组因子 Ⅶ。第二代抗凝药物的拮抗剂尚不明确，但临床通常也采用硫酸鱼精蛋白、重组因子Ⅶ，同时也可应用新鲜冷冻血浆、全血作为拮抗剂来使用。第三代抗凝药物拮抗剂的研发已取得进展。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了达比加群（Ⅱa因子抑制剂）的特异性拮抗剂Idarucizumab上市。另外一项旨在评价浓缩凝血酶原复合物（PCC）对利伐沙班抗凝作用的影响的随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了12例健康受试者，研究发现，PCC可迅速、完全逆转利伐沙班引起的PT延长［10］。另一项研究发现，PCC和活化凝血酶原复合物（aPCC）均可逆转利伐沙班引起的PT延长及对凝血酶生成的抑制作用［11］。另外药学专家在研究过程中发现了临床上被称为特异性Ⅹa抑制剂解毒剂——PRT4445，其可高度特异性靶向结合Ⅹa因子抑制剂。该药物一旦与Ⅹa因子抑制剂结合，Ⅹa因子抑制剂将无法再与Ⅹa因子结合，无法抑制Ⅹa因子，从而恢复正常的凝血过程，且不会促进血栓形成。该药物已经获得FDA“加速批准”通道，并被FDA批准作为“突破性疗法”使用。目前，其Ⅱ期临床研究已经完成，Ⅲ期研究正在进行中。其Ⅱ期研究结果提示，在病人的疗效方面，PRT4445的疗效呈现剂量依赖性，其能够逆转利伐沙班的抗Ⅹa活性，降低游离利伐沙班浓度。在安全性方面，PRT4445的耐受性良好，不良事件发生率＞10％。Ⅱ期研究也显示，健康受试者中，PRT4445可剂量依赖性逆转利伐沙班的抗凝作用，而且耐受性良好［12］。此外，一种可以同时拮抗Ⅹa因子抑制剂与Ⅱa因子抑制剂的药物Ciraparantag也即将问世。

        尽管预防出血并发症的方法研究层出不穷，但目前为止尚不能完全解决这类问题，临床上有时仍有在抗凝过程中发生出血现象。抗凝治疗过程中发生出血后的处理有4个方面：检查血流动力、检查凝血状况、评估抗凝的作用、应用拮抗剂。同时根据病人的出血情况采用不同的处理方法，其中包括：推迟下次给药时间；局部按压止血；权衡抗凝获益和风险决定是否停止抗凝治疗；停止抗凝治疗；评估手术风险、补液、输血、血流动力学支持、给予新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物及重组Ⅶα因子、应用拮抗剂等。

        抗凝药物的研发至今已有近百年历史，尽管发展迅速，但尚未找到最为理想的抗凝药物。临床上理想的抗凝药物应具备以下特点：（1）口服给药，便于病人长期使用，依从性好。（2）与食物和药物间无相互作用。（3）固定剂量，增宽适用人群，降低药物过量风险。（4）作用机制明确，可预期疗效，单靶点，能够同时抑制游离和结合的凝血因子。（5）治疗窗宽、无须监测，降低出血等并发症风险。（6）有良好的拮抗剂。（7）价格合理。笔者相信，随着医学科技的不断发展和人类社会的不断进步，新型理想抗凝药物必将诞生于不久的将来。

（参考文献略）

（2017-10-26收稿）

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