思考与解读Sepsis新定义和诊断标准

一、Sepsis的传统概念和诊断标准

1991年美国胸科医师学会(ACCP)和美国危重病医学会(SCCM)召开联席会议，定义Sepsis为感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS) (Sepsis 1.0)。当Sepsis患者出现器官功能障碍时定义为重症感染(severe sepsis)，而感染性休克则是severe sepsis的特殊类型，即重症感染导致的循环衰竭，表现为经充分液体复苏仍不能纠正的低血压和组织低灌注^[1]。2001年SCCM/欧洲危重病医学会(ESICM)/ACCP等举行了华盛顿联席会议，对Sepsis 1.0进行修订，细化Sepsis的诊断，提出了包括感染或可疑感染、炎症反应、器官功能障碍、血流动力学或组织灌注指标的诊断标准，即Sepsis 2.0^[2]，但实质上Sepsis诊断的核心仍是感染及其引起的SIRS。

二、Sepsis新定义和诊断标准

1．背景：

随着研究和认识的深入，以感染和SIRS为核心的Sepsis诊断标准逐渐受到质疑。质疑的主要焦点为SIRS在Sepsis诊断中的作用。越来越多的研究显示，感染不仅引起机体产生炎症反应，而且导致免疫反应、凝血、神经内分泌等的变化。因此，SIRS可能不足以客观、特异地体现感染引起的机体反应，导致其对Sepsis诊断的敏感性和特异性下降。近年有研究显示，依据Sepsis 1.0的诊断标准，2003—2011年Sepsis的诊断率提高了170%，而同期最常见的感染、肺炎的诊断率却下降了22%^[3]，提示并非所有被诊断的患者均是Sepsis。来自澳大利亚和新西兰的研究则显示，感染伴发器官功能衰竭的患者中，有1/8的患者并不符合SIRS诊断标准^[4]。提示基于SIRS的Sepsis诊断标准的敏感性和特异性均不理想。

另外，感染性休克作为重症感染的特殊类型，虽然定义为经充分液体复苏仍不能纠正的低血压和组织低灌注，但在临床实际中液体复苏、低血压和组织低灌注的评价缺乏统一的标准。不同研究中诊断感染性休克所采用的血压标准、乳酸水平、血管活性药物和液体复苏量等均存在差异，因而导致研究间产生明显的异质性，不利于对感染性休克的深入探讨。因此，更新和修订Sepsis的定义与诊断标准被提上日程。

2．方法：

2014年1月，来自SCCM和ESICM的19名感染和流行病学等领域的专家组成专家组，旨在探讨和修订Sepsis定义与诊断标准，以改善Sepsis的早期诊治，并有利于Sepsis流行病学调查、治疗研究等的同质性的提高。

Sepsis诊断标准的制定基于临床病例大数据的统计学分析。专家组纳入宾夕法尼亚州12家医院2010—2012年间共130万例患者中的可疑感染患者，采用Sepsis相关器官功能衰竭评分(SOFA)、SIRS标准、logistic器官功能障碍系统(LODS)评分、以及采用独立样本通过多因素logistic回归分析构建的快速SOFA (qSOFA)评分[qSOFA评分包括3项评价指标：收缩压≤ 100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼吸频率≥ 22次/min，意识改变]，对预测患者预后的效度进行比较，并采用2008—2013年165家医院的70余万份病历的4个数据集对结果进行确证分析，以制定Sepsis的诊断标准。

其次，专家组对美国1992—2015年发表的成年感染性休克患者的观察性研究进行系统回顾及Meta分析，以获得影响感染性休克诊断和预后判定的指标，通过Delphi过程确定低血压、血乳酸水平及升压药物治疗作为队列研究的验证指标进行验证，最后制定感染性休克的诊断标准^[5]。

3．新定义和诊断标准：

新定义指出，Sepsis指宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍。该定义强调了感染导致器官功能损害的机制及其严重性，临床治疗中需要对患者进行及时识别和干预。针对ICU和非ICU患者，Sepsis新的诊断标准有所区别。对于ICU的感染或可疑感染患者，当SOFA评分≥2分时，诊断为Sepsis；对于非ICU感染或可疑感染患者，qSOFA评分出现两项(收缩压≤ 100 mmHg，呼吸频率≥ 22次/min，意识改变)或两项以上阳性时诊断为Sepsis (Sepsis 3.0)。

新定义指出，感染性休克指感染导致的循环衰竭和细胞代谢异常，是Sepsis的一个亚型。诊断标准为Sepsis患者经积极液体复苏后仍需要升压药物维持平均动脉压≥65 mmHg，并且血乳酸>2 mmol/L (Sepsis 3.0)^[5]。

Sepsis 3.0强调Sepsis是宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍，体现了对Sepsis认识的进步。专家组认为SIRS不能特异性地反映机体对感染产生的失控反应，因此，Sepsis 3.0不再采用SIRS概念。新定义中包含器官功能损害，因此Sepsis 1.0中的重症感染的定义和诊断被取消，不再沿用。

三、争议与挑战

Sepsis 3.0是继Sepsis 2.0后15年来进行的定义和诊断标准的更新，体现了对感染及其导致的机体反应失控和器官功能损害的思考，反映了临床研究和诊疗的进步。一经发布，即引起国内外学者的广泛关注。新定义和诊断标准的制定将有利于规范Sepsis的诊断，有助于临床研究及流行病学调查的开展和同质性的提高。但感染导致的机体失控反应机制目前尚未完全阐明，新的诊断标准来源于复杂的回顾性研究，故Sepsis 3.0一经发表即遭到质疑和挑战^[6]。

质疑指出：(1)SOFA评分是疾病严重程度评分，作为诊断标准是否合理，值得商榷；而当感染患者SOFA评分≥2分时往往病情已较为严重，此时才做出Sepsis的诊断，可能不利于早期识别和处理。(2)qSOFA评分源于非ICU患者的回顾性研究分析结果，通常ICU外患者的临床信息难以较全面采集，可能导致qSOFA评分的制定缺乏全面客观的数据信息基础；当前qSOFA评分可能敏感性过高而特异性不足，如基础血压低于100 mmHg患者，疼痛、烦躁等导致呼吸频率≥22次/min即达qSOFA标准，可能导致Sepsis的过度诊断。(3)有专家认为新的诊断标准未涉及感染的诊断，重症患者非感染性疾病也可产生器官功能损害而达到SOFA评分≥2分，如果对非感染性疾病不加鉴别而诊断为可疑感染，则导致Sepsis的过度诊断。(4)不同Sepsis患者基础疾病不同、感染受损器官不同，其病理生理改变、疾病严重程度等可能存在差异，新定义和诊断标准不能充分体现不同Sepsis患者对感染的反应程度和疾病严重程度等的区别。

四、思考

对Sepsis 3.0的质疑和挑战体现了认识的进步与审慎思考，也反映出Sepsis的复杂性和临床诊疗的重要性。尽管如此，Sepsis和感染性休克的新定义较以往的定义更深入地概述了感染导致机体产生失控反应和器官功能损害的病理生理机制，显示了对该病探索和研究的进展与进步。

Sepsis 3.0诊断标准的产生基于临床大数据的统计学分析结果，其对Sepsis诊断的时效性需前瞻性研究以进一步验证。人体多部位多器官可发生感染，而感染病原体种类繁多，不同病原体感染导致的临床特征各不相同，因此，Sepsis诊断标准很难对感染做出全面的易于临床可操作的判定依据；而事实上当患者出现器官功能损害时，应考虑感染的可能并进行筛查。但对Sepsis而言，疾病进展源于感染，随后机体产生失控反应，病程中出现器官功能损害，病情进展则导致器官功能损害加重并危及生命。可见，Sepsis与休克类似，是病情随着时间逐渐发生发展的过程，因此，以SOFA评分为诊断标准可能导致延迟诊断，同时也不能涵盖并体现病情变化的过程。Sepsis 3.0中SIRS诊断标准虽不再沿用，但机体对感染所产生的反应仍客观存在。相信随着研究的继续与进步，未来会制定出恰当的诊断标准以体现感染及其导致的机体失控反应，从而有助于实现Sepsis的早期识别和诊断，并体现病情动态变化的特征。随着感染细胞分子生物学研究的进展，将有助于实现以分子生物学导向的Sepsis诊断，从而提高诊断的敏感性和特异性，并有助于分层诊断。而感染基因组学的进展，必将实现Sepsis预测、诊疗和预后评价等的个体化和精准化。

参考文献

[1]American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J]. Crit Care Med, 1992, 20(6): 864–874.

[2]LevyMM, FinkMP, MarshallJC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J]. Intensive Care Med, 2003, 29(4): 530–538.

[3]RheeC, GohilS, KlompasM. Regulatory mandates for sepsis care––reasons for caution[J]. N Engl J Med, 2014，370(18)：1673–1676.

[4]SchlapbachLJ, StraneyL, AlexanderJ, et al. Mortality related to invasive infections, sepsis, and septic shock in critically ill children in Australia and New Zealand, 2002–13: a multicentre retrospective cohort study[J]. Lancet Infect Dis, 2015，15(1)：46–54.

[5]SingerM, DeutschmanCS, SeymourCW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis–3)[J]. JAMA, 2016，315(8)：801–810.

[6]SimpsonSQ.New Sepsis Criteria: A Change We Should Not Make[OL/J]. Chest，2016，[2016–03–02]．http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26927525.[published online ahead of print Feb 26，2016]．

中华内科杂志授权转载