时光派,教你科学抗衰~
本文作者:@海参,复旦药学院——抗衰老先锋研究媛
GH/IGF-1随年龄增长而生理性减少,伴随这些改变的是老年人出现乏力、肌肉萎缩、脂肪组织增加、认知退化……
——这些现象不免使一些学者联想到GH/IGF-1分泌减少是人类衰老的重要原因,并试图将其应用于抗衰老领域。
说起GH/IGF-1与抗衰老的关系,就不得不提将其推上神坛的Rudman教授。1990 年,Rudman在《新英格兰医学杂志》上发表了震惊医学界的论文——“人生长激素在60岁以上老年人中的应用”。Rudman选择了12位61-81岁的男性做临床实验:
在注射hGH6个月后,受试者比对照组的其他同龄老人平均肌肉含量增加8.8%,脂肪减少14.4%,皮肤增厚7.11%,骨质密度增加1.6%,肝脏增加19%,脾增加17%,结论是所有受试者的组织学改变年轻了10~20岁[1]。
这一结论导致重组人生长激素(rhGH)被包装为抗衰老药物广泛宣传,也是很多人认为注射生长激素能够抗衰老的根源。此后虽然未经 FDA允许,许多临床医生已使用hGH作为抗衰老药物。
然而随着研究继续深入,科学家发现增加GH/IGF-1轴活性对身体的微小益处并不能真正延长老年人的寿命,反而存在健康风险:
过量分泌GH的小鼠体型巨大,但寿命比野生型小鼠短30%-40%[2],随着GH水平升高,小鼠身上出现组织病理性改变(肾小球硬化和肝细胞增大)和胰岛素抵抗的病症。
GH水平过高刺激肌肉、骨骼和内脏器官的生长,导致巨人症(儿童)和肢端肥大(成人),GH过量的成年人往往伴有糖尿病和心脏问题[3],且癌症风险更高[4]。
⬆️长期暴露于高剂量GH和IGF-1的影响(A:垂体瘤,其他:下颌前突、嘴唇增厚、牙缝增宽、结肠肥大,Melmed S. J. Clin. Invest. 2009
笔者不由联想到了绝经后补充雌激素,不仅难以回春,反而会增加癌症风险。可见在抗衰老这条路上,我们的身体没有那么好糊弄,仅仅按照“多退少补”的原则行事并不能真正意义上使衰老的机体恢复青春,反而是在“透支”寿命。APP引入新功能还得考虑兼容性呢,何况是复杂的人体?
首先,GH/IGF-1轴的衰退是由程序性衰老“设定”好的,是衰老的结果而非原因,这就需要我们在改变它的活性时更小心谨慎。其次,我们在mTOR的介绍篇中纠正过这个观念:细胞生长≠活力十足≠人也年轻,相反,细胞旺盛生长有损寿命和健康。
提升健康人体内GH/IGF-1水平不能帮助我们抗衰老,相反,不少研究发现降低GH/IGF-1轴活性的基因突变对模式生物和成年人都有不少好处:Pou1f1基因突变的Snell小鼠无法合成生长激素,体型小于正常小鼠,但寿命延长了42%[5]。
GH受体基因突变的Laron小鼠也具有寿命长的特点,由于GH受体缺乏,Laron小鼠的GH水平高于正常小鼠,但IGF-1水平只有对照小鼠的20%[6]。一只Laron小鼠生存了近5年,是目前记录中最长寿的实验小鼠[7]。
人群中也有患Laron综合征的患者,许多患者接受了rhIGF-1的治疗无法作为研究对象,但值得注意的是,目前为止Laron队列中没有一例糖尿病患者,且只有一名得过癌症(已治愈)[8]。
先别急着羡慕,要记住一点:GH/IGF-1功能缺失对人体而言是致命的。仅表达生长激素抵抗的Laron综合征患者已经足够幸运,而很多GH/IGF-1相关基因突变的患者由于重要功能损失(如免疫缺陷)甚至活不到成年或出现衰老。
对健康的成年人来说,百岁老人是最适合研究长寿的人群,科学家通过对百岁老人及其后代的研究发现,低IGF和GH水平的确与长寿、低癌症风险存在关联:
IGFBP-3:类胰岛素生长因子结合蛋白3,在血清中与IGF-1结合;HOMA-IR:HOMA胰岛素抵抗指数,用以评价胰岛素抵抗;WBGD:Whole body glucose disposal,全身葡萄糖代谢
抑制GH/IGF-1轴延长寿命的可能机制有:
1、提升应激能力:用Laron综合征患者血清培育的细胞引起SOD表达增加与mTOR mRNA水平降低,减少由ROS造成的生物大分子累积损伤。
2、抗肿瘤:GH和IGF-1水平增加与哺乳动物几种癌症(如乳腺癌和结肠癌)的发展有关,IGF-1抑制剂已成为潜在的抗肿瘤药物。
3、激活FOXO:FOXO转录因子在没有IGF-1信号传导的情况下被上调,参与抗氧化防御、转录DNA修复基因、抑制肿瘤、调节免疫等重要作用[9]。
一方面,缺乏GH与IGF对人体而言可能是致命的;另一方面,过高的GH、IGF又有潜在的疾病风险。GH/IGF与死亡率之间的“U型曲线”正是很多科学家密切关注的焦点,也是他们对其应用于抗衰老抱有观望态度的原因。试想:不干预人类发育早期正常的GH/IGF水平,而在成年或老年阶段适当抑制使其维持低表达水平,或可成为一种抗癌延寿的新手段。
1、GH/IGF-1轴是人体内重要的分泌代谢轴;
2、具有促进细胞增殖与骨骼生长,调节机体发育与物质代谢的作用;
3、除了治疗侏儒症,心血管疾病、肾移植、体外受精-胚胎移植、艾滋病等也有望成为GH/IGF-1的适应症;
4、补充GH与IGF-1并不能使我们延缓衰老,反而会有代谢异常、癌症的风险;
5、抑制GH/IGF-1轴的药物可能会成为同时延长健康寿命和生存时长的抗衰老新方案。
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