【学术争鸣】强化降糖的记忆效应与心血管保护：十年之后的反思

你所看到的、所听到的也许是真实的，但不是全面的。

为捍卫自己的学术观点，很多专家或媒体常会尽力收集对自己有利的证据、却有意无意的忽略那些不利的证据。如果我们自己不去深究或查证，就很难了解这一学术问题的全貌与真相，最后被“带到沟里去”。

正如大剂量他汀在急性冠脉综合征治疗中的地位：为了论证大剂量他汀的有益作用，一些撰稿人只引用国外那些证据力度很低的研究结论，却刻意忽略国内多项更有说服力的本土化证据。这样撰写出的稿件，无疑会在很大程度上误导读者。

在降糖治疗与心血管病预防领域，2008年注定是永远值得纪念的一年。此间先后公布的ADVANCE、VADT、ACCORD研究结果，从根本上改变了血糖管理理念，用坚不可破的证据证实了试图通过强化降糖减少2型糖尿病患者心血管并发症的发生只是一个美丽的传说。自此，血糖管理策略开始从强化降糖转向以多重危险因素综合管理为主轴的新时期。

然而，每当打破一个旧秩序、建立一个新时代的时候，总会有守旧主义者极力固守自己那摇摇欲摧的堡垒。

同样在2008年，UKPDS研究10年延长期随访（即UKPDS 80研究，有人喜欢称为UKPDS 30年结果，这会给人一种“很厉害”的感受）结果，一些学者据此提出了“强化降糖的记忆效应”（legacy effects）的概念。这一名词的核心要旨就是说早期强化降糖治疗，虽然短期内不能产生明显心血管获益，但在10年、20年、甚至30年之后，其心血管保护效应会逐渐显现出来。按照这个思路，人们仍然应该不惜代价的强化降糖，然后慢慢慢慢的用足够的耐心去等着奇迹出现……

然而，问题的真相是什么？

UKPDS 80研究是主体研究（即1998年公布的UKPDS 33研究）完成后所进行的延长期随访，而这种延长期随访结果的证据力度并不能等同于一般意义上的随机对照试验。首先，UKPDS 主体研究结束后对受试者治疗方案不再约束（对患者降糖药物的应用不做任何限制），这会对研究结果产生显著干扰；其次，在 10 年延长期随访中，前 5 年要求门诊随访，对不能到医院者进行每年问卷调查；后 5 年则全部采用问卷式调查方法。以这种方式所收集的数据的可靠程度显著下降。更为重要的是，该研究所纳入的 4209 例受试者中失访人数多达 1525 例，这显然会对研究结论产生显著影响。尽管如此，“记忆效应”的提出，成为很多专家用以支持强化降糖的主要依据之一。

然而，2014年EASD年会期间公布的ADVANCE研究6年延长期随访结果（ADVANCE-ON）却发现，强化降糖组与标准降糖组患者主要终点事件发生率无显著差异，即强化降糖的心血管作用“失忆”了。

2008年提前终止的强化降糖试验ACCORD研究发现，强化降糖治疗不仅不能改善糖尿病患者心血管预后，反而增加死亡率。该研究结束后，研究者继续对受试者进行了平均8.8年的长期随访，结果显示原强化降糖组与标准降糖组患者血糖水平相似，两组患者死亡率相差幅度有所减小，但强化降糖组患者死亡率仍存在统计学显著性增高。这一结果提示过于严格的血糖控制策略对患者的不利影响可能存在较长的时间，亦即强化降糖存在不利的'记忆效应”。

刚刚闭幕的2018年美国ADA年会期间，公布了又一项很多人不愿意看到、也不愿意提起的研究结果，即VADT 10年延长期随访结果。VADT主体研究结束后，研究者继续对受试者进行延长期随访，结果发现强化降糖组患者微血管或大血管并发症的发生依然没有有益的“记忆效应”。

从UKPDS 80研究中“有益的记忆”，到ADVANCE-ON研究与VADT研究的“失忆”，再到ACCORDION研究的“有害的记忆”，可见“记忆效应”是一个不靠谱的东西。当然，一些学者仍然会继续捍卫这个虚无缥缈的提法，他们可能会说UKPDS研究受试者与其他强化降糖试验不同，因为前者所纳入的人群是新诊断的糖尿病患者。这个吗，正如是月寒宫的嫦娥小姐在东海海市蜃楼中小睡时的虚幻吧，毕竟找不出任何附加证据来支持这个观点。

做出一项结论，应该有完整的证据链条。否认强化降糖的证据链已经建立，而支持这一概念的证据呢？