必杀技丨高危猝死心肌病的另一种类型——致心律失常性左室心肌病

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      《必杀技》是'心在线'与航天中心医院赵运涛医生及其团队独家合作的专栏，隔周周四与您相约。'福尔摩斯医生'目光犀利，能从细微之处洞察临床事件本质，并教给您临床诊断的必杀技能。

【本期导读】

常染色体遗传性疾病——致心律失常性右室心肌病（ARVC）特征为心肌细胞退化，并被脂肪及纤维组织替代，主要累及右心室，但最近发现一些起源于左心室的室性心律失常继而引发猝死的病例，右心室正常而病变仅累及左心室，与ARVC相似但又不同。本文通过撰述发表在《Circulation》上的3篇Case，介绍致心律失常性左室心肌病（ALVC）。

一. 病例汇报

Case 1：患者是一位26岁男性，母亲在49岁时工作中突发心脏病猝死，故其被法律医学研究所建议进行家庭基因筛查和遗传性心脏病检查。其母宏观和微观尸检提示为致心律失常性右室心肌病/发育不良（ARVC/D）、弥漫性左心室受累（图1）。这位26岁的患者从未参加过任何竞技类体育活动，7年前踢足球时曾有一次晕厥史，此后很少感觉心悸，在心脏检查前1年无任何感染史，临床检查结果正常。

图1. 患者母亲的尸检心脏解剖图：黑色箭头示纤维组织浸润；黄色箭头为脂肪组织浸润；绿色箭头所示右室流出道变薄、三尖瓣和左心室壁中剩余心肌细胞周围组织。

　　12导联心电图（图2）提示下壁导联出现早复极，aVL导联出现碎裂的QRS波，根据2010年ARVC/D工作组心电图诊断标准，该心电图并不特异，但患者Holter检查中存在＞1000个三种不同形态的室性早搏。

图2. 患者心电图不符合ARVC/D的典型心电图表现，但值得注意的是下壁导联（实心三角）出现切迹及aVL导联出现碎裂的QRS波（箭头所示），这些表现的临床意义并不清楚。

　　实验室检查均正常，尤其是CRP、BNP、TNT。经胸二维、三维彩超也未发现右心室扩张的表现。心脏磁共振证实无右心室结构异常，但显示左室弥漫性晚期钆增强，主要累及下外侧、前外侧和左室间隔的心外膜和心肌层（图3）。

图3. 左室弥漫性晚期钆增强，主要累及下外侧、前外侧和左室间隔的心外膜和心肌层（细箭头），可以看出右心室大小正常，右心室壁内未见晚期钆强化（粗箭头）。

　　桥粒基因遗传检测显示，在Plakophilin-2（c.2392A＞G，p.T798A）和桥粒蛋白-2（c.877A>G，p.I293V）基因中存在杂合子变体。利用基因突变预测工具，将Plakophilin-2变异体视为致病体变体，将桥粒蛋白-2变异体视为不确定意义（uncertain significance），这种复杂杂合子病变是致心律失常性心肌病早期及显著的表现。结合已故母亲的口腔拭子中获得的基因分析，证实同一个杂合子为Plakophilin-2变体，但目前还未报道。

　　Case 2：患者为53岁白人男性，通过基因筛查确诊有桥粒珠蛋白基因突变引起的ARVC家族史，患者心电图上V4~V6、I、aVL导联T波倒置，Holter显示11次短阵室速，2阵室早三联律，1754个多源性室早，且这些室早来源于左室。

图4. 患者入院心电图示V4~V6、I、aVL导联T波倒置。

　　心脏磁共振提示左心室轻度扩张，伴有整体收缩功能障碍，T1加权及超快速自旋回波成像显示明显的左室心肌内脂肪分布无脂肪饱和；注射钆增强剂后，左室环形晚期钆增强，表现在心肌中层和心外膜。未发现右心室大小、功能和组织特征异常。

图5. 患者心脏磁共振舒张末期短轴面显示左室壁环形晚期钆增强；短轴T1加权图像显示脂肪浸润左室壁，延迟钆增强和无脂肪饱和序列（脂肪-饱和）。

　　Case 3：患者是一名50岁业余足球运动员，因频发心悸行Holter检查，提示频发室性早搏（5000次）伴成对及短阵室速，转诊至运动心脏病学门诊。静息心电图（图6）提示QRS波时限正常，V4~V6导联和下壁导联T波倒置。回顾其26岁时运动前体检心电图也存在V4~V6导联和下壁导联T波倒置，当时无心悸症状，Holter无任何心律失常，未给予任何诊断。

图6. A：患者1984年（26岁）心电图提示V4~V6导联和下壁导联T波倒置；B：患者2010年入院后心电图。

　　患者运动时心电图ST段改变不符合心肌缺血表现，但在恢复期频发多形性室早以及右束支传导阻滞（RBBB）形态的短阵室速；超声心电图提示射血分数轻度减低，左室心尖部弥漫性运动障碍。心脏磁共振显示左室心尖部有一个广泛的无运动区，其特征是室壁变薄，并伴有心外膜中部和心外膜下侧壁和心尖部延迟钆强化（图7A~C）。右室后基底段室壁变薄，并伴有室壁运动异常，此外左室外侧壁和下壁心外膜远端部分脂肪浸润。

图7. 患者心脏磁共振成像。A：电影成像示心尖变薄（箭头所示），长轴所示；B：短轴所示；C：心肌中层、心外膜和心尖侧壁晚期钆强化增强延迟；D：外侧壁和下壁心外膜远端部分脂肪浸润（高信号）（箭头所示）。

　　随后患者接受了一些有创检查，包括冠脉造影、电生理及心肌活检检查。冠脉造影显示冠状动脉正常，而左室造影证实心尖部运动障碍，总体收缩功能轻度减低。右室造影示心室轻度增大，游离壁中度扩张。双心室电解剖标测显示左心室心尖部和右心室游离壁存在低电压区（图8），同时在此处低电压区行多个心内膜活检，并进行电生理检查，未能诱发持续性室速。

图8. A：右室电解剖标测显示低电压区（红黄绿色）；B：左室电解剖标测显示低电压区（黄绿色）。

　　左心室活检结果显示广泛的纤维化浸润，多个区域被脂肪组织浸润，而右心室活检显示以纤维脂肪浸润为特征，剩余心肌低于总面积的60%（图9A~B）。并且筛查出5种桥粒突变基因（plakoglobin，desmoplakin，plakophilin-2，desmoglein-2，desmocollin-2）。

图9. 心肌活检图：右室（A）左室（B~D）显示大量的纤维化及脂肪浸润。

二. 知识拓展——ALVC

1. ALVC命名

　　2005年Norman报道了桥粒珠蛋白突变引起的常染色体显性遗传性致心律失常性心肌病，临床病理学发现其与左心室病理改变导致心律失常性心肌病有关，因此将其命名为致心律失常性左室心肌病（ALVC）。

　　但是Norman发现4例ALVC患者的心脏磁共振成像中，左心室可提示心肌纤维化特征的钆显像延迟增强和右心室局部扩张、运动功能低下和（或）室壁瘤的形成，因此，并非单一左室或右室受累，可能为ARVC进展，继而累及左室。

　　随后，Bauce在2005年于《Eur Heart J》报告了2例猝死的桥粒珠蛋白基因携带者中左心室下侧游离壁的心外膜受累。第1例表现为心肌细胞的进行性坏死和早期的肉芽组织修复，而第2例右心室也受到了影响，因此新的桥粒蛋白基因突变可能并不是直接导致了ALVC，而是通过AVRC进展，继而导致左心室受累为主的结果。

图10. 2015年国际小组共识：ARVC/D的治疗也提出以左室受累为主的独特表现。

2. ALVC机制

　　在常染色体显性和隐性遗传的以左心室改变为主导的AVRC家族中，已分离出桥粒珠蛋白的基因突变。Norman从全血中提取DNA，仅在受累的个体中发现了桥粒珠蛋白的基因标志物（D6S2975）及在桥粒珠蛋白中单腺嘌呤插入物（2034insA）。

　　经Western blot分析，证实1个移码突变介导了桥粒珠蛋白顶段和羧基端缺失的未成熟终止密码子。桥粒珠蛋白羧基端截头和由此产生黏合的中间丝分裂占主导的左心室表型。桥粒珠蛋白参与与细胞间的连接，心脏正常的组织结构和功能依赖于心肌细胞桥粒、黏附连接以及润盘缝隙连接的完整性。缝隙连接构成细胞间通路，负责心肌间电耦联和重要信息的传递，如细胞的生长、分化和发育。

　　基因突变导致桥粒蛋白表达减少，造成心肌细胞间通道连接破坏，尤其心室在物理应力（如运动）增加的状态下更容易被破坏，导致心肌细胞凋亡、破坏或纤维脂肪组织修补替代。

3. ALVC诊断

4. ALVC鉴别诊断

（1）ALVC vs. ARVC伴左室扩大

① 心电图

ARVC患者晚期会出现左室扩大已是共识，但认为ARVC的左室扩大皆为ARVC病情进展所致的观点有失偏颇。超过75%的ALVC患者存在RBBB形态的室性心律失常，尽管也有超过一半的ARVC患者存在LBBB形态的室性心律失常，但是当同时累及左室后也会表现为RBBB形态，ALVC患者的下壁导联（II、III、aVF导联）、V4~V6导联呈T波倒置。

② 心脏磁共振

纵使晚期ARVC累及左室，但室间隔不会受影响，相比之下50%的典型ALVC患者室间隔会有钆显像延迟增强。因此ALVC主要累及左心室、室间隔、心外膜下心肌中层；而ARVC主要累及右室流出道、右心尖和右室下壁。

③ 临床特点

'典型'ARVC的特点是整个过程中主要累及右室，RV/LV体积比与年龄呈正相关，在晚期疾病和整个左室受累的个体患者中，RV/LV通常≥1.4。然而在ALVC患者中，左室受累一直比右室重，RV/LV通常＜1，且与年龄呈负相关。

（2）ALVC vs. 扩张型心肌病（DCM）

　　在临床上区分ALVC与DCM对于危险分层和家族性评估至关重要。区域性病变累及提示心律失常性心肌病，特别是右室异常突出时，心脏磁共振延迟钆强化有助于进一步诊断鉴别，在ALVC以及DCM中均可观察到中层钆延迟，但心外膜下出现钆延迟应怀疑ALVC。

　　DCM患者在NYHA分级II~III级时心脏功能已经失代偿，心力衰竭症状突出。尽管有一部分ALVC患者晚期可能出现心力衰竭这种并发症，但是没有以此为首发症状的报道。因此，控制心律失常和预防心脏性猝死是ALVC治疗的首要目标。

三. 讨论

1. ALVC早期静息心电图对于诊断并不特异，要重视家族遗传史（猝死史）、临床症状（晕厥、心悸）以及心脏磁共振、基因及病理检查。

　    2. Epsilon波对于诊断ARVC比较特异，但仅30%的ARVC患者可观察到Epsilon波，在一些ARVC晚期累及至左室的患者中，心律失常表现为RBBB型室速时，也会误导疾病的诊断。

　    3. 基因检测有助于家族性ALVC的诊断，但检查结果往往受到复杂的遗传背景限制，三维心脏电解剖标测可以引导心肌活检，能够提供明确的组织学特征。

参考文献

1. Norman M, Simpson M, Mogensen J, et al. Novel mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Circulation, 2005, 112(5):636-642.

2. Bauce, B. Clinical profile of four families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by dominant desmoplakin mutations. European Heart Journal, 2005, 26(16):1666-1675.

3. Saguner A M, Buchmann B, Wyler D, et al. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy: suspected by cardiac magnetic resonance imaging, confirmed by identification of a novel plakophilin-2 variant. Circulation, 2015, 132(6): e38-e40.

4. Bella G D, Carerj S, Coglitore S. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy. Circulation Arrhythmia & Electrophysiology, 2009, 4(4):29-32.

5. Coats C J, Quarta G, Flett A S, et al. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Circulation, 2009, 120(25):2613.

6. Sen-Chowdhry S, Syrris P S, Hughes S, et al. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy: an under-recognized clinical entity. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 52(25):2175-2187.

专家简介

　　王浩，现任职于王府中西医结合医院心血管内科，住院医师，主持昌平区卫计委青年课题一项，参与编写学术专著1部，发表核心论文3篇，在第二十八届长城国际心脏病学会《中国心电好病例》比赛中获得三等奖。

　　赵运涛，副主任医师，北京大学医学博士，现任职于北京大学航天中心医院。现任中国心电学会无创心脏电生理专业委员会常委；北京医学会心电生理和起搏分会青年委员会委员。《心电图杂志（电子版）》常务编委。以第一作者发表SCI论文18篇，分别发表于《Annals of Internal Medicine》、《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等国际著名杂志。《Annals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》审稿人。