不可忽视的引发肢体疼痛的少见病：Fabry 病

大家先看一病例：

男性，13 岁，「发作性双下肢疼痛 8 年，伴头晕腹泻半年」求诊。

8 年前，出现双足发作性火烧灼感。活动后双侧拇趾肿胀、针刺样疼痛；或者冷热刺激下可诱发、加重。每次发作持续数分钟到数小时不等，可自行缓解。发作间歇期正常。随年龄增大从足趾到双脚、双小腿、大腿。疼痛时不能行走。3 个月前感冒后再次出现双下肢疼痛、伴腹泻、头晕等。疼痛发作时血压高达 180/160 mmHg。

这是很典型的发作性肢体疼痛。诱发因素是：运动、冷、热、或者疾病。

有不少朋友会以为这是风湿，甚至是痛风。然而，这是典型的感觉异常：火烧、针刺样的疼痛。疾病的定位是：周围感受神经小纤维问题。这点其实跟痛风是完全的两码事。

图 1 痛风是尿酸盐结晶沉积关节腔而引发的关节炎

因为痛风是尿酸盐结晶沉积关节腔内最终引发的关节炎病变，从而出现关节周围「红肿热痛」。这是关节炎症，而并非感觉神经出现问题。对比上述患者，他只是感觉到火烧、针刺的疼痛。但并不存在真正的炎症反应。

周围神经的感觉异常可以是：血管炎疾病、重金属中毒、代谢异常、甚至是病毒细菌感染。然而，幼童起的发作特征就显然否定了一般的血管炎、病毒细菌感染。

再问家族情况：

家族里有多个人有类似的幼年起的手足疼痛。比如，外曾祖母的父亲、外曾祖母、舅祖父、姨祖母、姨等。外祖母 12 岁起手足疼痛、发热时症状突出。43 岁起反复腹泻，进食肉类时明显。此后长期素食。后又诊断肥厚性心肌病、心肌缺血。56 岁发生脑梗死、57 岁脑出血、59 岁时死于尿毒症。

由此可看出这是一种遗传性疾病。不但有感觉异常，也存在明显的血管问题——这就是典型的 Fabry 病。

Fabry 病是一种遗传性的代谢异常疾病。该病是先天性糖鞘脂代谢途径缺陷，引起酰基鞘鞍醇三己糖 (globotriaosylceramide, Gb3) 在多种细胞的溶酶体中蓄积，从而导致该病多种多样的临床表现。

Fabry 病的临床表现：

（1）剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、热、冷、体力活动等诱发。有此症状的平均发病年龄为 10 岁。有时，可将疼痛误解为「生长痛」。因为随着年龄增长，由于进行性的神经纤维丢失，疼痛会趋于减轻。

（2）毛细血管扩张和血管角皮瘤为该病的典型表现，后者常见于腹股沟、臀部和脐周。嘴唇增厚和蒜头鼻也有描述。有此症状者的平均发病年龄为 17 岁。

（3）肾脏表现，如蛋白尿、多尿以及烦渴，或其他原因不能解释的肾功能不全。蛋白尿症状出现时的平均诊断年龄为 35-40 岁。

（4）心脏受累表现形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。在不典型患者中，心脏问题（尤其是左室肥厚）是 Fabry 病的唯一表现。Fabry 病是很多不明原因左室肥厚的病因。

（5）脑血管受累：可导致短暂性脑缺血发作和脑卒中，可导致多种神经系统症状（包括失明）。此外，可能发生大颅动脉扩张（动脉延长扩张症）。大约 25% 的患者会发生短暂性脑缺血发作和脑卒中，平均发病年龄为 40 岁。

（6）其他：热、冷和运动不耐受，少汗（或多汗），淋巴结肿大以及胃肠道症状（如腹痛和腹泻）。以及眼睛的角膜混浊、耳鸣等。通常在 40 岁之前出现。

图 2 经典 Fabry 病患者的血管角皮瘤

既往认为 Fabry 是一种罕见疾病。但随着对 Fabry 病的深入了解，现在已经清楚大多数的 Fabry 病患者是轻症不典型者。「神经痛」、「皮肤改变」只是少数典型 Fabry 病人的症状。大多数 Fabry 病人无任何主观症状，仅仅是蛋白尿、脑卒中、心肌肥厚——甚至仅仅是心肌肥厚。

那么不典型的 Fabry 病的患病率呢？根据基因分析，如把不典型者囊括在内，那么 0.1% 的男性、0.017% 的女性罹患 Fabry 病。目前已经清楚无高血压、心脏瓣膜病变的 ≥ 40 岁心肌肥厚者里约 6% 到 12% 是 Fabry 病患者。

不过上述数据是来自国外的。中国自身的数据不多。来自上海瑞金医院肾脏科的研究证实，该单位的终末期肾衰竭透析患者中 Fabry 病的患病率为 0.12%。在中国，仅仅表现为心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。

图 3 心肌肥厚里相当部分是 Fabry 病

因此回到文章开头的病例。这是一个经典的 Fabry 病人。了解该病的医生可以一望而知。所以，对于风湿科医生来说，只要了解 Fabry 病就可以轻松得跟类风湿关节炎、痛风等风湿病疾病区分。但碰到占据 Fabry 病的大多数不经典表现形式呢？

目前的共识是：如遇到如下症状之一就应怀疑 Fabry 病可能，而无需多个症状组合。

• 间歇性肢端剧烈疼痛（肢端感觉异常）

• 皮肤血管病变（血管角皮瘤）

• 排汗减少（少汗）

• 青春期或成年早期即出现病因不明的左心室肥厚

• 青春期或成年早期出现病因不明的脑卒中

• 青春期或成年早期出现病因不明的慢性肾脏病

• 偶然发现多发性肾窦囊肿

• 家族中有明确 Fabry 病史者

图 4 青少年的脑卒中一定要考虑 Fabry 病可能；注意未必有典型皮肤表现

Fabry 病的误诊、漏诊情况很严重。欧洲一项针对 366 例 Fabry 病患者的研究证实：平均延迟时间为男性 13.7 年、女性 16.3 年。

一般认为，儿童、少年时期的发作性神经痛表现者相对容易诊断。然而，由于不了解 Fabry 病而导致视而不见听而不闻的情况仍很普遍。主楼提到的就是家族病谱系就是明证。对于占大多数的不典型患者，则更容易被医生们漏诊。

虽然 Fabry 病并非经典风湿疾病，但由于存在肢体疼痛、蛋白尿、慢性肾病而常请风湿科医生会诊。这说明临床实践对风湿科医生有更高的要求。希望本篇文章对广大风湿科年轻医生有所裨益。

编辑 | 黄蓓蓓