大家先看一病例:
男性,13 岁,「发作性双下肢疼痛 8 年,伴头晕腹泻半年」求诊。
8 年前,出现双足发作性火烧灼感。活动后双侧拇趾肿胀、针刺样疼痛;或者冷热刺激下可诱发、加重。每次发作持续数分钟到数小时不等,可自行缓解。发作间歇期正常。随年龄增大从足趾到双脚、双小腿、大腿。疼痛时不能行走。3 个月前感冒后再次出现双下肢疼痛、伴腹泻、头晕等。疼痛发作时血压高达 180/160 mmHg。
这是很典型的发作性肢体疼痛。诱发因素是:运动、冷、热、或者疾病。
有不少朋友会以为这是风湿,甚至是痛风。然而,这是典型的感觉异常:火烧、针刺样的疼痛。疾病的定位是:周围感受神经小纤维问题。这点其实跟痛风是完全的两码事。
因为痛风是尿酸盐结晶沉积关节腔内最终引发的关节炎病变,从而出现关节周围「红肿热痛」。这是关节炎症,而并非感觉神经出现问题。对比上述患者,他只是感觉到火烧、针刺的疼痛。但并不存在真正的炎症反应。
周围神经的感觉异常可以是:血管炎疾病、重金属中毒、代谢异常、甚至是病毒细菌感染。然而,幼童起的发作特征就显然否定了一般的血管炎、病毒细菌感染。
再问家族情况:
家族里有多个人有类似的幼年起的手足疼痛。比如,外曾祖母的父亲、外曾祖母、舅祖父、姨祖母、姨等。外祖母 12 岁起手足疼痛、发热时症状突出。43 岁起反复腹泻,进食肉类时明显。此后长期素食。后又诊断肥厚性心肌病、心肌缺血。56 岁发生脑梗死、57 岁脑出血、59 岁时死于尿毒症。
由此可看出这是一种遗传性疾病。不但有感觉异常,也存在明显的血管问题——这就是典型的 Fabry 病。
Fabry 病是一种遗传性的代谢异常疾病。该病是先天性糖鞘脂代谢途径缺陷,引起酰基鞘鞍醇三己糖 (globotriaosylceramide, Gb3) 在多种细胞的溶酶体中蓄积,从而导致该病多种多样的临床表现。
Fabry 病的临床表现:
(1)剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛,可能由应激、热、冷、体力活动等诱发。有此症状的平均发病年龄为 10 岁。有时,可将疼痛误解为「生长痛」。因为随着年龄增长,由于进行性的神经纤维丢失,疼痛会趋于减轻。
(2)毛细血管扩张和血管角皮瘤为该病的典型表现,后者常见于腹股沟、臀部和脐周。嘴唇增厚和蒜头鼻也有描述。有此症状者的平均发病年龄为 17 岁。
(3)肾脏表现,如蛋白尿、多尿以及烦渴,或其他原因不能解释的肾功能不全。蛋白尿症状出现时的平均诊断年龄为 35-40 岁。
(4)心脏受累表现形式:向心性左室肥厚、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。在不典型患者中,心脏问题(尤其是左室肥厚)是 Fabry 病的唯一表现。Fabry 病是很多不明原因左室肥厚的病因。
(5)脑血管受累:可导致短暂性脑缺血发作和脑卒中,可导致多种神经系统症状(包括失明)。此外,可能发生大颅动脉扩张(动脉延长扩张症)。大约 25% 的患者会发生短暂性脑缺血发作和脑卒中,平均发病年龄为 40 岁。
(6)其他:热、冷和运动不耐受,少汗(或多汗),淋巴结肿大以及胃肠道症状(如腹痛和腹泻)。以及眼睛的角膜混浊、耳鸣等。通常在 40 岁之前出现。
既往认为 Fabry 是一种罕见疾病。但随着对 Fabry 病的深入了解,现在已经清楚大多数的 Fabry 病患者是轻症不典型者。「神经痛」、「皮肤改变」只是少数典型 Fabry 病人的症状。大多数 Fabry 病人无任何主观症状,仅仅是蛋白尿、脑卒中、心肌肥厚——甚至仅仅是心肌肥厚。
那么不典型的 Fabry 病的患病率呢?根据基因分析,如把不典型者囊括在内,那么 0.1% 的男性、0.017% 的女性罹患 Fabry 病。目前已经清楚无高血压、心脏瓣膜病变的 ≥ 40 岁心肌肥厚者里约 6% 到 12% 是 Fabry 病患者。
不过上述数据是来自国外的。中国自身的数据不多。来自上海瑞金医院肾脏科的研究证实,该单位的终末期肾衰竭透析患者中 Fabry 病的患病率为 0.12%。在中国,仅仅表现为心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。
因此回到文章开头的病例。这是一个经典的 Fabry 病人。了解该病的医生可以一望而知。所以,对于风湿科医生来说,只要了解 Fabry 病就可以轻松得跟类风湿关节炎、痛风等风湿病疾病区分。但碰到占据 Fabry 病的大多数不经典表现形式呢?
目前的共识是:如遇到如下症状之一就应怀疑 Fabry 病可能,而无需多个症状组合。
间歇性肢端剧烈疼痛(肢端感觉异常)
皮肤血管病变(血管角皮瘤)
排汗减少(少汗)
青春期或成年早期即出现病因不明的左心室肥厚
青春期或成年早期出现病因不明的脑卒中
青春期或成年早期出现病因不明的慢性肾脏病
偶然发现多发性肾窦囊肿
家族中有明确 Fabry 病史者
Fabry 病的误诊、漏诊情况很严重。欧洲一项针对 366 例 Fabry 病患者的研究证实:平均延迟时间为男性 13.7 年、女性 16.3 年。
一般认为,儿童、少年时期的发作性神经痛表现者相对容易诊断。然而,由于不了解 Fabry 病而导致视而不见听而不闻的情况仍很普遍。主楼提到的就是家族病谱系就是明证。对于占大多数的不典型患者,则更容易被医生们漏诊。
虽然 Fabry 病并非经典风湿疾病,但由于存在肢体疼痛、蛋白尿、慢性肾病而常请风湿科医生会诊。这说明临床实践对风湿科医生有更高的要求。希望本篇文章对广大风湿科年轻医生有所裨益。
编辑 | 黄蓓蓓
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