ESC 2020 | 小剂量秋水仙碱可使稳定型冠心病患者心血管事件风险降低31%

作者 天津医科大学总医院 刘航宽 郭一凡

点评 天津医科大学总医院 于向东

在刚刚闭幕的2020年欧洲心脏病学会年会（ESC 2020）上，备受关注的LoDoCo2研究结果正式公布；该研究再次验证了秋水仙碱作为经典抗炎药物在心血管领域的新价值，为抗炎治疗在心血管疾病二级预防中的广泛应用提供了更加充分的循证证据。

研究背景

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对于稳定型冠心病患者而言，积极的二级预防（生活方式的改变和多重危险因素的控制）是降低动脉粥样硬化性心血管事件风险的关键措施，但是对于炎症残余风险的控制策略并没有明确定论。从动脉粥样硬化炎症假说提出至今的20余年，其假说内容在不断完善 ^[1-3]， 临床证据也在不断充实。

CANTOS研究证实，白介素-1β单克隆抗体（Canakinumab）可以在常规降脂药物治疗的基础上，将心肌梗死后心血管事件的发生风险进一步降低15%（其中C反应蛋白水平降低39%，对血脂水平无明显影响）^[4]，为改善动脉粥样硬化的抗炎治疗提供直接证据。但因其高昂的价格，难以广泛应用在心血管疾病的二级预防中。与此同时，秋水仙碱作为一种古老的抗炎药物逐渐进入公众视野。

COLCOT研究证实，小剂量秋水仙碱（0.5mg/天）可以显著降低心肌梗死30天内患者的缺血性心血管事件风险^[5]。LoDoCo先导试验通过小样本人群同样证明，小剂量秋水仙碱（0.5mg/天）对稳定型冠心病的二级预防是安全有效的^[6]。在此基础上，该团队继续开展LoDoCo2研究^[7]，进一步扩大受试人群，为心血管疾病二级预防中的抗炎治疗提供更充足证据。

研究设计

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LoDoCo2研究（ACTRN12614000093684） ^[7]是一项由澳大利亚与荷兰研究者联合发起的国际多中心、随机对照、双盲、事件驱动型临床研究，旨在确定小剂量秋水仙碱（0.5 mg/天）是否可以降低稳定型冠心病患者的心血管事件风险。研究计划纳入年龄在35-82岁且通过小剂量秋水仙碱耐受期（0.5 mg/天，30天）的稳定型冠状动脉疾病患者，他们被随机分配接受秋水仙碱（0.5毫克/天）或安慰剂（1:1比率）治疗（图1）。主要终点是包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中以及缺血驱动的再次血运重建的复合终点。

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图 1. LoDoCo2研究设计

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研究结果

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LoDoCo2研究共纳入5,522名患者（秋水仙碱组2,762名，安慰剂组2,760名），平均随访时间为2.5年（12-64个月）。

基线特征：患者平均年龄65.8岁，以男性患者为主，两组风险因素和既往病史情况基本一致。其中既往急性冠脉综合征发作大多是在2年前（图2左）。两组患者的基础用药特征基本一致，包括他汀类药物在内的降脂治疗占90%以上（图2右）。

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图 2. LoDoCo2基线和用药特征

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主要终点结果（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的再次血运重建）：与安慰剂组对比，秋水仙碱组的心血管风险降低31%（HR=0.69; 95%CI, 0.57-0.83）（图3）。

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图 3. LoDoCo2主要终点结果

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次要终点结果：与安慰剂组对比，小剂量秋水仙碱组在大多数次要终点事件上显示低风险（图4的1-5）。两组在缺血性脑卒中、全因死亡和心血管死亡方面（图4的6-8）的差异不具有统计学意义，秋水仙碱组未显示出明显优势。

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图 4. LoDoCo2次要终点结果

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预设亚组分析：在13个预设亚组分析中［包括性别、年龄、吸烟状态、高血压、糖尿病、1型糖尿病、肾功能（1, 2级；3a级）、既往急性冠脉综合征、房颤、他汀治疗、依折麦布的使用、地区-澳大利亚/荷兰］，小剂量秋水仙碱依旧存在广泛降低心血管事件风险的优势。（图5）

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图 5. LoDoCo2预设的亚组分析

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严重不良事件：小剂量秋水仙碱组的严重不良事件发生率与安慰剂组基本相似，呈低发生率（5%以下），但是非心血管死亡率略高（1.9% vs 1.3%）（图6）。

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图 6. LoDoCo2严重不良事件

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研究结论

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对于稳定型冠心病患者来说，小剂量秋水仙碱（0.5mg/天）的使用可以使心血管事件风险降低31%。同时，小剂量秋水仙碱的使用具有良好的耐受性和安全性，过早停药和严重不良事件的发生率与安慰剂组接近，均处于较低水平。LoDoCo2研究的阳性结果为稳定型冠状动脉患者的二级预防提供了强有力的循证学证据。

专家点评

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天津医科大学总医院于向东教授：对于稳定型冠心病患者而言，二级预防和和危险因素管理（血压、血脂-特别是低密度脂蛋白、血糖、体重、戒烟、限酒、社会心理因素）固然重要；但即使在将LDL-C降低到极低水平并优化了抗血栓治疗后，仍然存在相当大的残余风险（血管炎症）。同时，心血管领域的抗炎治疗是近年来的热点研究，各个研究中心都在探索更加安全有效、耐受性良好且经济成本可控的抗炎药物。作为一种治疗痛风的药物-秋水仙碱，再次出现在聚光灯下，其普遍的抗炎作用显示出对心血管的保护效果。在CANTOS，COLCOT，LoDoCo以及LoDoCo2研究的不断探索中，以小剂量秋水仙碱为主的抗炎治疗被证明在标准药物治疗（降脂）下，仍对心肌梗死30天内患者和稳定型冠心病患者产生心血管获益。更重要的，我们应该进一步明确抗炎治疗的心血管获益人群，以及不同抗炎途径对于心血管影响的差别，争取做到精细化人群管理。相信新型抗炎治疗会成为未来心血管二级预防的重要措施之一，为减轻全球心血管疾病负荷做出重要贡献。

参考文献

1.Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420: 868-874. doi: 10.1038/nature01323

2.Libby P, Ridker PM ,Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54: 2129-2138. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

3.Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, et al. Inflammation, Immunity, and Infection in Atherothrombosis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2018;72: 2071-2081. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.1043

4.Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J. 2018;39: 3499-3507. doi: 10.1093/eurheartj/ehy310

5.Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377: 1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

6.Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61: 404-410. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027

7.Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et al. The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery disease: The LoDoCo2 trial rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2019;218: 46-56. doi: 10.1016/j.ahj.2019.09.011

于向东

天津医科大学总医院心内科副主任医师，医学硕士

天津心脏学会心律学分会常务委员，冠心病分会委员。主要从事冠心病介入和心脏植入装置的植入与随访，承担多项课题，发表论文多篇。

郭一凡

天津医科大学总医院心血管内科青年医师，医学博士

刘航宽

天津医科大学总医院

心血管内科 “5+3”一体化研究生在读