病例｜结节病相关性肺动脉高压，靶向药物 免疫抑制治疗或可有效！

结节病是一种多系统肉芽肿性疾病，其特征是在各种器官中形成非坏死性肉芽肿。肺动脉高压是结节病的重要并发症之一，发生率为6%~74%。肺实质疾病、肺血管外源性压迫、直接心肌受累或肉芽肿性动脉病，都与结节病相关性肺动脉高压有关。目前，对于这种复杂的疾病，还没有可证实的有效疗法。

本文将通过一则病例，为大家探究肺动脉高压靶向药物联合免疫抑制治疗，对结节病相关性肺动脉高压患者的效果究竟如何。

病例介绍

一名46岁的女性大约在15年前被诊断为结节病（基于双侧肺门淋巴结肿大），未累及其他器官。患者无症状，未接受任何药物治疗。然而，在过去的几个月里，患者出现进行性运动障碍和腿部水肿（世界卫生组织功能分级为四级），收治入院，无心脏杂音和肺部湿啰音。

患者六分钟步行距离为300m，血氧饱和度从85%降到61%。实验室检测显示血清脑钠肽（BNP）水平为32.9 pg/mL，KL-6为1140 U/mL，血管紧张素转化酶浓度正常。胸片显示双侧肺门淋巴结肿大，下肺野双侧间质性肺浑浊。肺功能正常，但一氧化碳扩散能力（DLCO）严重受损，为预测值的16.2%。经胸超声心动图显示右心房和心室扩张，室间隔向左心室脱位，伴有少量三尖瓣反流，三尖瓣反流压差（TR-PG）升高至42 mmHg，但左心室射血分数正常，为71%。胸部CT显示纵隔和肺门淋巴结肿大（图1A），肺纤维化，双侧间质混浊并且小叶间隔增厚（图2A）。

图1

图2

治疗方面，首先给予患者利尿剂和氧疗2周，腿部水肿和呼吸困难逐渐改善；但超声心动图的结果与入院时相似，TR-PG为40　mmHg。考虑到患者的呼吸状况，我们对其肿大的纵隔淋巴结进行超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA），显示非干酪性上皮样细胞肉芽肿，证实了结节病的诊断（图3）。

图3

右心导管术（RHC）显示毛细血管前肺动脉高压，平均肺动脉压为43 mmHg，肺血管阻力为9.59 WU。基于这些发现，对结节病相关性肺动脉高压明确了诊断。

随后开始给予患者使用内皮素受体拮抗剂（马西替坦10 mg）治疗，排除氧合恶化后，5天后添加5型磷酸二酯酶抑制剂（他达拉非20 mg）。2个月后，患者的功能状态改善（世界卫生组织功能分级为二级）。在不补充氧气的情况下，6分钟步行距离从300m提高到370m，血氧饱和度从93%降低到72%。第二次RHC显示平均肺动脉压从43 mmHg降至35 mmHg，肺血管阻力从9.59 WU降至6.23 WU。18氟-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（F-18 FDG-PET）突出了肺门和纵隔淋巴结的双侧摄取，但没有心肌的摄取（图4）。由于患者仍有呼吸困难，平均肺动脉压升高，我们决定开始免疫抑制治疗，使用泼尼松每天30　mg，持续4周，每4周将剂量减少10 mg。5个月后患者临床症状好转。在不补充氧气的情况下，患者6分钟步行距离为400m，血氧饱和度从99%下降到59%。

第三次RHC的平均动脉压为23 mmHg，肺血管阻力为5.03 WU，均有所改善。由于运动前后的血氧饱和度差距仍较明显，因此继续进行家庭氧疗。

图4

讨论

结节病相关性肺动脉高压属于肺动脉高压临床分类的第5类。肺动脉高压的机制具有非均质性，难以理解。结节病相关性肺动脉高压可由肺纤维化和低氧血症的肺实质疾病、小动脉或肺静脉的肉芽肿性病变、肺门淋巴结压迫近端肺动脉和心脏结节病引起。因此，每个结节病患者都需要对驱动结节病的病理生理学机制进行个体评估，这对治疗选择至关重要。

目前，肺动脉高压靶向药物的使用仍存在争议。以肺动脉高压为靶点的药物可能会改善短期血流动力学，但通过逆转生理性低氧血症血管收缩和增加流向不良区域的血流，可能会有恶化氧合的潜在风险，从而加重分流或通气/血流灌注（V/Q）比例失调。此外，它们还可能在肉芽肿引起下游小静脉闭塞的情况下，通过肺动脉血管的优先扩张引起急性肺水肿和低氧血症。

因此，鉴于多种病理生理机制，目前还没有治疗结节病相关性肺动脉高压患者的金标准策略。

在本病例报告中，由于患者在休息时也有缺氧，因此给予氧疗。给药后2周进行的RHC显示毛细血管前肺动脉高压，伴有肺动脉楔压（PAWP）稍高，这可能是由于右心室扩大和左心室压缩引起的低心输出量导致的。此外，由于左心室射血分数正常且未发现心律失常，故心脏结节病的可能性较低。最终被诊断为结节病相关性肺动脉高压。

由于结节病相关性肺动脉高压死亡率很高，并且目前并无有效治疗。因此，我们决定尝试给予患者口服药物治疗，并为患者做好肺移植的准备。初始使用10 mg的马西替坦和20 mg的他达拉非改善血管反应。随后患者血流动力学改善（尽管开始使用肺动脉高压靶向药物后，CT显示有轻微的肺水肿，但没有引起显著的急性肺水肿和缺氧）。

而对于患者运动能力的提高（无临床意义上的缺氧），考虑以下原因：首先，肺动脉高压靶向药物的联合治疗显著提高了心输出量。其次，利尿剂能很好地控制循环血浆容量。

由于患者持续呼吸困难，我们进行了F-18　FDG-PET来评估结节的活动情况，在肺门和纵隔淋巴结观察到双侧摄取，压迫近端肺动脉，这可能是肺动脉高压的原因之一。随后给予患者免疫抑制治疗，随访CT显示纵隔和肺门淋巴结缩小并观察到患者功能的进一步改善。

小结

由于目前可用的数据有限，因此结节病相关性肺动脉高压的治疗仍有争议，但结合肺动脉高压的潜在机制，可对患者进行有效管理。

对于此病患者，我们建议进行长期随访，根据肺动脉高压风险进行分层，必要时使用世界卫生组织的功能分类，并进行6分钟步行试验、BNP检测、超声心动图和RHC。

总之，对于结节病相关性肺动脉高压，尚无研究可证明肺动脉高压靶向药物的长期疗效，此病仍然是一种威胁生命的疾病，需要更多的研究来探讨其治疗方法。

来源

Keiko Sumimoto, Yu Taniguchi, Noriaki Emoto, Ken-Ichi Hirata. Combination therapy with pulmonary arterial hypertension targeted drugs and immunosuppression can be a useful strategy for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a case report. European Heart Journal - Case Reports. 6 December 2020.