噬菌体疗法

我们肠道内的无数微生物被统称为微生物组，它们被认为对我们的健康很重要，但它们也可能孕育导致炎症性肠道疾病或其他疾病的细菌。然而，目前还不可能在不伤害周围有益微生物的情况下针对这些致病细菌。抗生素在杀死有害微生物的同时也杀死了有益微生物，而且在任何情况下，它们都往往会引发细菌耐药性并产生副作用。

科学家首次设计了一种噬菌体组合疗法，可以精确地靶向和抑制与炎症性肠病(IBD)相关的肠道细菌。这项研究发表在《细胞》(Cell)杂志上，展示了利用噬菌体治疗与肠道菌群相关疾病的可能性。

这些病毒被称为噬菌体，是地球上数量最多的生物;只要有细菌的地方，就会发现它们，包括人类的肠道。利用这些病毒治疗传染病的尝试可以追溯到噬菌体被首次发现后的20世纪初，但在抗生素出现后不久，这一研究路线被放弃了。在这项新研究中，魏茨曼大学的研究人员招募了噬菌体来消灭细菌，这些细菌不仅会导致传染病，还会刺激炎症和肠道损伤，导致炎症性肠道疾病。

“有数千种不同的噬菌体，它们的最大优势是，每一种噬菌体都专门攻击不同类型的细菌，这使我们能够利用噬菌体，只针对那些导致疾病的肠道细菌。据我们所知，这是第一个'银弹’方法，有望在不伤害周围微生物群的情况下精确抑制致病肠道微生物。”

这项研究是与魏茨曼分子遗传学系的Rotem Sorek教授合作进行的，由来自Elinav实验室的Sara Federici, Rafael Valdés Mas和Denise Kviatcovsky，以及来自BiomX公司的Sharon Kredo-Russo博士和其他研究人员共同完成，该公司是一家临床阶段的微生物组公司，致力于针对特定致病菌的新型噬菌体疗法，基于魏茨曼研究所的研究，并获得了Yeda研发公司(魏茨曼的技术转让部门)的独家授权。

科学家们首先确定了在人类肠道炎症中起作用的确切的细菌菌株。他们将健康志愿者的肠道微生物组成与两种主要炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)患者的肠道微生物组成进行了比较。一项详细的计算分析帮助他们锁定了几种在健康个体中没有发现的细菌菌株，而这些细菌菌株在疾病患者(尤其是那些病情恶化的患者)身上大量富集。这项研究的参与者来自世界不同的四个国家——法国、德国、以色列和美国——以确保结果在任何地方都成立。在确定几种肺炎克雷伯菌菌株可能是肠道炎症的诱因后，研究人员通过将这些细菌植入用于炎症性肠病研究的小鼠体内，证实了这一发现。事实上，与这种疾病相关的人类肺炎克雷伯菌菌株加重了受体小鼠的炎症和肠道损伤。

接下来，研究人员筛选了数千个噬菌体，选择了大约40个对他们确定的与肠道炎症相关的人类细菌菌株最活跃的噬菌体。然而，仅仅应用噬菌体是不够的，因为细菌和噬菌体正在进行一场持续的军备竞赛，在这场竞赛中，细菌不断地对噬菌体产生耐药性。例如，CRISPR是一种常见的基因编辑工具，它基于一种细菌用来识别和摧毁噬菌体DNA的保护机制。魏茨曼大学的科学家们利用最近对这场军备竞赛分子机制的深入了解，让噬菌体在对抗细菌时占据上风。也就是说，他们寻找能够阻止细菌反击的理想噬菌体组合。根据5个噬菌体的基因图谱、电子显微镜揭示的结构特征以及对肺炎克雷伯菌(包括耐药菌株)活性的广泛组合筛选，他们选择了一个鸡尾酒噬菌体。这5种噬菌体阻止了可能传播耐药性的细菌突变体的出现。

在实验室培养皿中，这种鸡尾酒被证明能有效杀死从炎症性肠病患者身上获得的肺炎克雷伯菌。在随后对小鼠的研究中，鸡尾酒显著降低了这些细菌菌株引起的肠道炎症和组织损伤，以及由炎症性疾病引起的死亡率。在模拟人类肠道的实验室系统中，鸡尾酒中的两个代表性噬菌体与抗酸剂一起使用时显示出稳定结果。在对18名健康志愿者进行的一期随访临床试验中，发现噬菌体具有良好的耐受性。重要的是，随着时间的推移，噬菌体在人的肠道内持续存在，甚至繁殖，而不会对其他肠道微生物造成不必要的、脱靶的变化。

如果噬菌体鸡尾酒在大型临床试验中被发现是安全有效的，它可能会成为开发治疗方法的基础，不仅针对炎症性肠病，还包括其他被发现受肠道微生物影响的疾病，包括肥胖、糖尿病、神经退行性疾病，甚至可能是癌症。

Elinav说:“我们的愿景是最终开发出针对各种疾病的个性化疗法，在这些疾病中，每个患者体内的致病肠道细菌菌株将被识别出来，并设计一种噬菌体鸡尾酒，只杀死这些菌株。”