《药品生产质量管理规范》(GMP)是得到国际公认并普遍采用的对药品生产全过程实施监督管理的技术规范,在国外已有四十多年的实践经验。我国从20世纪80年代初开始,经过多年的酝酿、摸索,于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年修订),并于8月1日开始按剂型、分步骤地强制推行GMP。GMP的实施,对我国药品生产企业管理理念的更新和管理水平的提高起到了决定性作用。所有通过GMP认证的药品生产企业,生产条件得到了有效改善,生产过程能够有效控制。未取得证书的企业,也经过一系列关、停、并、转等整合工作,实现了优胜劣汰、提高质量、保障安全的目的。随着GMP证书五年到期重新认证高峰的来临,如何顺应新形势、新要求,以科学发展观调整我们的管理思路,是我们应该关注和思考的问题。下面就认证中一些值得商讨的问题提出自己的看法,供大家参考。
1 关于验证
验证是指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。它是药品生产质量管理规范中一个非常重要的概念,在1998年版GMP中专门列为一个章节来对验证工作进行规定。但对国内生产企业来说,验证一直是一个薄弱环节。无论是从对验证的重要性和必要性的认识上,还是从验证方案设计的科学性和可靠性来说,都有待进一步提高。
验证一定要根据本企业的生产周期、产品特性来制定验证方案。如灭菌系统验证,主要根据空载热分布试验确定灭菌时箱体内的温度分布和最冷点,再按照生产时需灭菌的物品种类、数量和摆放位置,进行满载热分布、热穿透力试验,根据设定的灭菌温度和灭菌时间确认灭菌效果是否达到工艺要求。此处验证的关键应是灭菌物品的种类、数量和摆放位置,而不是灭菌温度和时间的梯度设定。一旦上述三个条件之一有较大变化,应重新验证。而灭菌条件的选择宜采用公认的标准,如180℃、120min或250℃、30min,不需再作灭菌温度、时间的梯度设定,因为即使降低温度或时间最终的灭菌结果是合格的,也不应采用,因为这样的验证结果没有统计学意义,不可信。
再如容、器具的清洁验证,除了清洗效果的验证,包括残留量、微生物数的检测符合工艺要求外,还有清洁周期的验证也应重视。要结合本企业的生产周期来制定清洁周期,一般是生产周期的1、2、3倍时间,而不需逐天检测微生物数等相关指标来确定清洗后的容、器具在规定的保存条件下所能存放的时间。这样不仅会增加验证工作量,而且验证结果往往与生产实际不协调,不具可操作性。
总之,验证是企业质量管理活动、措施达到预期目标的保障,是企业工艺规程和各项管理程序制定的依据。验证方案的设计必须充分考虑其科学性、合理性、针对性,与本企业生产过程和管理水平紧密联系,切忌生搬硬套,使验证工作流于形式。
2 关于检测能力和仓储能力
1998年版GMP在质量管理章节中要求企业“质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员,并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。”但对企业检验能力的满足程度未做更详细的规定。之后,国家食品药品监督管理局在下发的“关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知(国食药监安[2004]108号)”文中明确指出:“药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物实验暂可委托检验外,其余各检验项目不得委托其他单位进行。对进厂原辅料、包装材料的检验中,如遇使用频次较少的大型检验仪器设备(如核磁、红外等),相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。”至此对企业的检验行为做出了具体规定。
但这样“一刀切”的做法可能并不利于保证检验结果的准确性。因为有的企业产品的生产批次较少,检验人员的检验水平不高,对仪器的操作不够熟练,其检验结果的可信度远不及有资质的检验机构的检测结果。而且随着社会分工的越来越细,第三方检验机构的不断涌现,以及部分企业检验设备检测能力的富余,使得委托检验不仅成为一种需求,而且从某种角度来说更有利于保证检测结果的真实性、准确性。
企业仓储能力的具备也有类似情况。随着企业的发展状况不同,有的企业仓储能力不足而有的企业仓储能力过剩。已有企业为了保证产品的储存条件,在厂外租用仓库的情况。在《药品经营质量管理规范》的修订讨论中,也已提出了第三方物流的新概念,即可以委托符合相关要求的物流公司来提供药品经营企业的仓库,并承担仓库的管理职责。
“委托检验”和“委托储存”的出现不仅是企业的需求,而且有利于社会资源的整合,有利于社会分工向专业化、规模化发展。关键是如何及时出台相关政策来保证这些行为的受控、有序、规范。
3 关于文件系统
文件系统的建立也是GMP管理中一个必须重视的环节。GMP管理中有句俗话:“做你所写的,写你所做的”这句话非常精辟,也非常浅显易懂,但却不是非常容易做到的。许多企业很注重“写你所做的”,或借鉴、或照搬,文件编写得都非常全面、细致,却往往忽视结合本企业的生产管理实际,致使文件的可操作性不强,从而无法做到“做你所写的”。在现行的GMP检查标准中也仅要求检查企业是否制定了各项管理制度,文件制定得是否符合规定,对生产操作是否按文件规定执行未作明确、严格要求,没有引起企业对此问题的高度重视。使得“纸上谈兵”,做表面文章、虚假文章的现象较普遍,没有真正理解和实现GMP管理的实质。因此只有首先保证企业的各项生产活动受控,才有可能找出差错发生之原因而加以纠正和预防。
4 关于消防、环保合格证明
在国食药监安(2004)108号文中提出:“药品生产企业的环境保护、废气废水排放、安全消防等须符合国家有关法律规定,……企业在申请药品GMP认证时,有关证明、证书和标志复印件应随申报资料一并上报”,这表明企业在申请认证前,应取得环保、消防、废气废水排放的合格、许可等证明文件。这些证明文件虽然对企业来说是必备的,也是非常重要的,但它对药品的质量,对生产管理和质量管理来说没有直接影响,在《生产许可证》申报材料中没有此项要求,也不应属于GMP管理的范畴。况且对环保、消防部门的制度制度情况、执行情况和日常监管情况并不熟悉,比如,对GMP证书五年到期重新认证的企业,是要求提供开办时的合格证明文件还是提供开办后日常监管的合格文件?环保和消防部门的监管频次如何?合格证明文件如何发放?在存在如此多的未知因素的情况下,将消防、环保合格证明作为GMP—一项强制认证,资格认证的前置条件,有越位之嫌。
总而言之,社会在不断进步,企业在不断发展,GMP也应不断完善,GMP的提出正是顺应了发展的要求。我们要借鉴国外先进经验,结合本国管理实情,加强GMP认证管理和药品注册管理,逐步弱化许可证管理。以人为本,提出更具人性化、更科学合理的监管模式,切实提高药品质量,保障人民的用药安全。
gmp车间
制药厂GMP车间
GMP车间的标准构造做法
GMP-《药品生产质量管理规范》,卫生部于1992年修订单实施
我国GMP中在规定药品生产环境方面,明确规定了不同药品生产环境的洁净度标准,主要是针对防止异物污染而采取的一种措施。主要包含两个方面:一是微生物对药品的污染;一是药品及其它尘埃对人体的污染。
国家标准《药品生产质量管理规范》(GMP)
空气洁净度等级
(N) 尘粒最大允许数 微生物最大允许数 换气次数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌
(个/m3) 沉降菌 /
(个/皿)
100级 3500 0 5 1 垂直单向流0.3m/s
水平单向流0.4/s
10000级 350500 2000 100 3 ≥20次/h
100000级 3500000 20000 500 10 ≥15次/h
卫生部GMP的生产工艺洁净级别分类表
洁净级别 适用的制药生产工艺
100级 1.生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液(指灌封前不需无菌滤过)及灌封.
2.能在最后容器中灭菌的大体积(≥50ml)注射用药品的滤过、灌封.
3.粉针剂的分装、压寒.
4.无菌制剂、粉针剂原料药的精制、烘干、分装
10000级 1.生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液(指灌封前需无菌滤过).
2.能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液及小
对室内装修用彩钢板,配用10万至30万的空气过滤风机,中央空调。
gmp管理
GMP是动态的、发展的一门科学,GMP在其发展的过程中不断吸收质量管理新的理论和实践精华,应用生物科学、微电子和新材料科学等领域的新技术、新工艺,为人类防治疾病、增进健康提供安全有效、均一稳定、及时方便的药品。
国际标准化组织(ISO)最近总结了现代社会质量管理的科学理论和经验,提出了作为修订的ISO9000:2000系列质量管理体系基础的八项质量管理原则,我国等同采用了ISO9000族2000版国际标准。实际上,这八项质量管理原则已经在GMP实施中得到运用,所不同的是,ISO9000族标准2000版对八项质量管理原则进行了系统的总结,并上升到理论体系的高度。认识它并应用它,会更加充实企业质量管理体系的基础,使实施GMP的成果得到巩固,并有所创新。
一、以顾客为中心
以顾客为中心,是2000版ISO9000族国际标准提出的八项质量管理原则的首要原则。而药品是关系人命安危的特殊商品,认识顾客对药品需求的特殊性,强化企业全员的GMP意识和质量意识,也是十分必要的。前联邦德国格仑南苏制药厂因生产具有致畸作用的反应停药片而造成“20世纪最大的药物灾难”不得不倒闭,就是一个典型的例子。
目前,制药企业的当务之急是通过GMP认证。GMP认证是体现人民意志的国家权力机关对药厂能否提供符合GMP要求药品的监督检查措施。只有实施GMP并通过认证,才能说明制药企业具备了起码的“以顾客为中心”的企业理念,否则,就会被时代所淘汰。
二、领导作用
制药企业的产品质量是企业各方面的工作(包括实施GMP)的综合反映,关系到企业的生存与发展。企业的最高管理者必须对质量方针的制定和实施负责,确立组织统一的宗旨和方向。我国GMP(1998年修订)第四条要求企业负责人要具有医药或相关专业大专以上学历,有药品生产和质量管理经验,对实施GMP和产品质量负责。能过实施GMP,建立规章制度,形成自己独特风格的企业文化,是制药企业最高领导者的职责。
三、全员参与
我国GMP对各级人员都提出了要求。对各级人员的GMP培训是必需的过程,实质上,GMP是体现“全员参与”、“全过程参与”和“全面参与”的全面质量管理(TQM)在制药企业的具体运用”。在质量管理原则中,“全员参与”不仅体现了“以人为本”的管理思想,也体现了对员工的激励和培养、对人力资源的开发,使员工强化GMP意识,对其业绩有责任感,勇于为参与企业的持续改进作出贡献。GMP文件规定了员工岗位的标准操作规程(SOP),个人责任制与企业产品质量联系在一起,会促进企业TQM与GMP水平的提高,会使企业产品质量的提高。
四、过程方法
2000版ISO9000族国际标准特别强调了质量管理原则中的过程方法。任何使用资源将输入转换为输出的活动或一组活动可视为过程。为使组织有效动作,必须识别和管理许多相互关联和相互作用的过程。通常,一个过程的输出将直接成为下一个过程的输入。系统地识别和管理组织内应用的过程,特别是这些过程之间的相互作用,称为“过程方法”。在制药企业的GMP诸要素中,在企业组织职能内部和职能之间,都有许多可系统识别的过程和关键活动。我国的制药企业应有计划地逐步全面地实施GMP所规定的验证。
五、管理的系统方法
制药企业质量管理体系的核心内容是GMP,换句话说,GMP体现了制药企业质量管理体系的灵魂。国家通过GMP认证,确认制药企业是否建立了质量管理体系。制药企业构造这样一个体系,可以用最有效方式实现组织的质量目标。体系内有许多关联的过程,应用管理的系统方法来识别它、理解它和管理它,就能够使得利益的相关方对组织的协调性、有效性和效率建立信心。当然,制药企业内的管理体系可包括若干个不同的管理体系,如质量管理体系、环境管理体系、财务管理体系,都可以应用管理的系统方法,它们都与企业产品的质量息息相关。
六、持续改进
制药企业要把产品、过程和体系的持续改进,作为组织内每个成员的目标。世界卫生组织(WHO)的GMP和各国的GMP有一个共同的特点,就是GMP仅指明要求的目标,而没有列出如何达到这些目标的解决办法。这就要为员工提供持续改进方法和工具的培训,在组织内应用始终如一的方法来持续改进组织的业绩,以质量求生存,向管理要效益。
七、基于事实的决策方法
制药企业质量管理体系的有效性之一,表现在数据的准确和信息流的畅通。要确保数据和信息充分可靠,并采用正确的方法分析数据和信息。根据对事实的分析,加上经验和直觉判断,做出决策和采取行动。这种决策,是有信息依据的决策,它能增强通过参照实际记录来证明过去的决策有效性的能力,增强各种意见和决定加以评审、质疑和改变的能力。制药企业发展的关键是决策,决策是理性行为的基础。制药企业的决策要有明确的目标,目标之一是药品的高质量。制药企业除了管理决策(如GMP规定的质量否决权)、业务决策(如确定销售的目标市场)之外,重要的是战略决策,例如兼并与联合,研制某一新药与科研机构、高校的联合开发等。
八、互利的供方关系
我国GMP第七十六条规定:“质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。”以质量体系评估或审核为纽带,建立起在对短期的收益和长期的利益综合平衡基础上的相互关系,与伙伴共享经验和资源,共享信息和对未来的计划,可以优化成本和资源,针对市场或顾客的需求和期望的变化,联合作出灵活快速的反应,增强双方创造价值的能力。
总之,我国制药企业面对社会主义市场经济的发展,面对我国即将加入WTO,应根据自身的实际情况,把上述质量管理原则运用到实施GMP的过程中去,并作为建立本企业质量管理体系的基础。同时,建立起现代化企业制度,形成规模经济,加强新药的研究与开发,加强科学的管理,以获得最佳的经济效益和社会效益,从而增强我国医药产品在国内外市场的竞争力。
药品GMP认证管理办法
第一章 总则
第一条为加强对药品生产企业的监督管理,规范药品GMP认证工作,依据《中华人民共和国药品管理法》,制定本办法。
第二条药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段,是对药品生产企业(车间)实施GMP情况的检查认可过程。
第三条国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作;负责对药品GMP检查员的培训、考核和聘任;负责国际药品贸易中药品GMP互认工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心(以下简称“局认证中心”)承办药品GMP认证的具体工作。
第四条省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区药品生产企业GMP认证的资料初审及日常监督管理工作。
第二章认 证 申 请
第五条申请药品GMP认证的药品生产企业,应按规定填报《药品GMP认证申请书》一式二份,并报送以下资料。
(一)《药品生产企业许可证》和《营业执照》(复印件);
(二)药品生产管理和质量管理自查情况(包括企业概况、GMP实施情况及培训情况);
(三)药品生产企业(车间)的负责人、检验人员文化程度登记表;高、中、初级技术人员的比例情况表;
(四)药品生产企业(车间)生产的组织机构图(包括各组织部门的功能及相互关系,部门负责人);
(五)药品生产企业(车间)生产的所有剂型和品种表;
(六)药品生产企业(车间)的环境条件、仓储及总平面布置图;
(七)药品生产车间概况及工艺布局平面图(包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等,并标明空气洁净度等级);
(八)所生产剂型或品种工艺流程图,并注明主要过程控制点;
(九)药品生产企业(车间)的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况;
(十)药品生产企业(车间)生产管理、质量管理文件目录。
第六条新开办的药品生产企业(车间)申请GMP认证,除报送第五条2至10项规定的资料外,还须报送开办药品生产企业(车间)批准立项文件和拟生产的品种或剂型3批试生产记录。
第三章资料审查与现场检查
第七条局认证中心对药品生产企业所报资料进行技术审查,对符合要求的,实施现场检查。
第八条局认证中心负责组织现场检查,现场检查组由国家药品监督管理局药品GMP检查员组合,现场检查实行组长负责制。
第四章审批与发证
第九条局认证中心根据检查组现场检查报告,提出审核意见,报送国家药品监督管理局审批。
第十条国家药品监督管理局对认证合格的企业(车间)颁发《药品GMP证书》,并予以公告。
第十一条《药品GMP证书》有效期为五年。
新开办的药品生产企业(车间)《药品GMP证书》有效期为一年,期满复查合格后,颁发的《药品GMP证书》有效期为五年。
第十二条《药品GMP证书》有效期满前3个月内,由药品生产企业提出申请,按药品GMP认证工作程序重新检查、换证。
第十三条认证不合格的企业,再次认证申请与上次认证申请的时间间隔应在一年以上。
第五章监 督 管 理
第十四条省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区取得《药品GMP证书》企业 (车间)的监督检查工作。在证书有效期内,每两年检查一次。检查报告经局认证中心审核后 报国家药品监督管理局。
第十五条国家药品监督管理局必要时对取得《药品GMP证书》的企业(车间)进行抽查。
第十六条对违反国家药品监督管理有关规定的或经监督检查不符合GMP要求的取证企业,将撤销其《药品GMP证书》。
第六章 附则
第十七条申请药品GMP认证的生产企业(车间)应按规定缴纳认证费用。
第十八条在规定期限内未报送有关补充资料、未缴纳认证费用的,国家药品监督管理局将终止认证。
第十九条本办法由国家药品监督管理局负责解释。
第二十条本办法自发布之日起施行。
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