清华人要做就一定要做世界级难题！专访清华特奖白蕊

编者按

白蕊，生命学院2015级直博生，师从施一公教授，研究方向为不同功能状态下剪接体的三维结构与分子机理。三年里，白蕊已在顶级学术期刊Science和Cell上发表论文7篇，其中以共同第一作者身份发表文章6篇，2篇排位第一。

她成功解析了被认为难以捕捉的瞬变状态剪接体post-catalytic spliceosome(催化后剪接体)。随后，白蕊在施老师指导下带领团队首次解析了目前被认为是分子量最大的剪接体pre-B complex近原子分辨率的三维结构，而这一过程中，从复合物的提纯、样品的制备到结构的解析，每一步都十分具有挑战。

「清华人要做就一定要做世界级难题」——她有她的倔强。

关于方向：

「我就是要选择生物，就是要攻克难题」

「这真的是太有趣了！」白蕊在高中课堂上听完生物老师讲解了母代基因和子代基因后，不禁感慨。「怪不得孩子的血型有时会和父母的血型不一样啊！」

这是她第一次深刻感受到书本里的知识和生活这么密切，对于生物的热爱由此萌芽。因为喜欢这门课，白蕊学得也很起劲，生物成绩始终名列前茅，还常常被老师让在课前10分钟给大家讲生物题。

可是当高考成绩出来后，得知白蕊要选与生物相关方向时，与她关系亲密的高中生物老师却给她打了「劝退」电话：[生物没有你想的那么有趣，你现在感兴趣的只是从教科书上得来的，真实研究是枯燥和乏味的。]

白蕊不为所动：「除了生物，没有其他感兴趣的专业，我就是想做与生物相关的研究。」老师的劝告也给她打了一剂预防针，让她对枯燥的科研生活做足了心理准备。「老王是我生物学的启蒙老师，是她带我走进了这个神奇的世界。」后来，她本科从武汉大学生命科学学院生物学基地班毕业后，凭借专业排名第一的优异成绩，被保送到清华大学生命科学学院继续深造，师从施一公教授。

施一公实验室成员合影

进入施一公教授实验室不到半年，白蕊就成为了课题组的骨干成员，从此踏上了研究剪接体结构与机理的征途。

RNA是DNA到蛋白质之间的重要媒介，而遗传信息从DNA转移到RNA之后，通过进行无效信息的「剪断」与有效信息的重新「拼接」，最终实现真核生物基因表达调控的目的，这就是RNA剪接。在这个过程中，剪接体可以说是一台RNA加工机器，它就像一个「黑箱」，尽管它的原材料和产物都比较清楚，但是人们对这台机器具体的加工过程知之甚少。

而人类30%的遗传紊乱以及多种癌症，均与某些基因的错误剪接、剪接体蛋白组分的突变以及剪接体的错误调控有关，剪接体催化过程中结构的严重缺失使剪接体成为了亟待解决的课题之一。

剪接体完成一次RNA剪接所必须经历的过程

由于剪接体高度的动态性和复杂性，获得不同状态的剪接体的高分辨率三维结构被公认为世界难题。在施老师的鼓励与指点下，白蕊开始研究攻克更为关键的不同功能状态下的剪接体结构机制，解析剪接体在工作过程中的结构变化，揭开剪接体RNA加工的神秘面纱。

关于坚持：

「要不要这么拼？」

很难想象，如此迎难而上和倔强的白蕊在博士一年级时，曾有过「退学」的想法。

进入清华后的第一个期末，白蕊为了赶课程的、课题的多个deadline，连续熬了三天三夜。终于完成任务后，她回宿舍补了一大觉。第二天一早发现，自己小腿上有一块儿红块，压到时会疼。她原想着是不是自己不小心碰到哪儿了，但过了几天后情况没有转好，反而两个腿对称分布着大量红块。白蕊赶紧前往医院就诊，医生给的初步诊断是免疫功能性疾病，但病因不详。病情一直反复发作，甚至被医生怀疑可能是结核杆菌感染。

不知道病因的白蕊陷入了恐慌，也陷入了「要不要这么拼」的自我怀疑中。在病情最严重的时期，她想到了退学。这个想法其实也是因为她的倔强：如果不能承受高压环境，五年的博士期间不能做自己最热爱的事情，那还不如干脆退学。

白蕊跟同实验室的万蕊雪师姐倾诉了自己想退学的想法。那阵子，在实验室，在回寝室的路上，在食堂，两人有机会聊天时，聊到的几乎都是这件事。万蕊雪告诉她：「有病就去治，但心不能垮。可以退学，但一定要想清楚，对自己负责。」

白蕊和师姐万蕊雪在2016年特奖分享会上

两人有深厚的「革命情谊」。白蕊：「师姐是学术新秀、特奖获得者、未来女科学家，我以师姐为榜样。」

得到安慰和打气后，白蕊逐渐扫走恐慌，回想起自己决心读博的初衷，「除了做生物学的研究，真的没有其他如此热爱的事情了」。她开始静下心反思自己过去的作息与生活——「自己之前没有合理安排时间，当初要熬三天三夜也是自己事先没有统筹规划好的结果。」

白蕊切身地意识到了「健康的身体是革命的本钱」。她决心要抓住一切细节来提高效率，并对自己的实验全方面地深入思考，保证自己每次实验的成功率。生物实验常常会有等待时间，一小时、十分钟、甚至两分钟，白蕊也不愿多等，要么同时进行其他实验，要么看论文。

白蕊

就这样，效率和实验成功率提高了，之前需要摸索很多次的实验，白蕊现在一两次就能成功。这样一来，白蕊不仅在课题激烈的国际竞争中取得了优势，同时也给自己争取到了「更多睡觉的时间」，为「争分夺秒地攻克领域难题」积蓄能量，让自己能继续为自己所热爱的事「这么拼」。

被抢发后：

「要再憋个大的」

「我们的研究成果被抢发了！」师姐万蕊雪急匆匆推开实验室门说道。

白蕊此时正在实验台前，提取着剪接体。她愣了一下，指着眼前的蛋白：「不会是开玩笑呢吧？就是这个状态吗？」

白蕊所研究的课题，在国内外一共有四个课题组在竞争。由于激烈的国际竞争，白蕊一刻都不敢松懈。通过努力，她解析出了pre-catalytic spliceosome（预催化剪接体），但是觉得分辨率还不够高，所以对它进行了半年的优化，现在优化工作已快收尾，研究成果却被英国同行以较低的分辨率抢先发表了。

她只能「无力地叹气，在实验台前坐了很久很久，大脑一片空白」。但她没有让这种情绪影响自己太久，而是暗暗下定决心：「我一定要再憋个大的！」吸取教训，总结经验后，她开始以更全面的角度审视课题。她不再局限于原先课题项目中的一点，而是深入研究，开始攻克更为关键的不同功能状态下的剪接体结构机制。

这一憋，就憋了7个月。期间，白蕊用于攻克此课题的酵母总计有五六百升，自己制作的培养基都以吨为量级了。

「算出来了！」终于，到2018年1月，正在收电镜数据的白蕊看到微信群里师兄发的微信消息，开心地蹦了起来。2018年的春节，实验室课题组的所有成员忙碌又兴奋着，白蕊更是除夕夜从家出发，大年初一赶到实验室收集电镜数据，团队成员都期待重大结果的出现。

白蕊成功解析了的8个重要状态剪接体的

高分辨率三维结构

最后，他们捕捉到了一个RNA剪接中全新的瞬变状态剪接体precursor pre-catalytic spliceosome（预催化剪接体前体），首次解析了目前被认为是组成蛋白最多、分子量最大的剪接体。要知道提取这一结构，从复合物的提纯、样品的制备到结构的解析，每一步都十分具有挑战，例如在提纯上，该状态结构复杂，但各组分之间的相互作用并不紧密，使得该复合物在提纯过程中十分容易解聚。

生活中：

「开心果」+「女汉纸」

白蕊科研时十分严谨，在平时生活中却很欢脱。若只观察白蕊做实验，你不会想到她竟是一个走路蹦蹦跳跳、然后会突然蹦到你面前给你打招呼的「开心果」。

「段子手」、「逗逼」，实验室里的师兄师姐一提起白蕊，首先出来的便是这两个标签。从天文地理到实验室八卦，白蕊以她各种的「段子」成为了实验室的快乐源泉。

白蕊

而且，她平时从来都是自己搬几十多升的液氮罐进行实验，在实验室自己换桶装水而不是麻烦他人，这也让她荣获了「女汉纸」的称号。

白蕊所研究的课题由于可获得的生物材料特别少，常常需要自己培养上百升的酵母细胞。而除了收集样品量大外，由于细胞生长是一连续过程，出现特定状态需要一定周期，白蕊常需要凌晨来实验室收取材料。早上9点多将酵母细胞开始培养，根据分析和计算，要收集这些细胞的指定状态，需要在凌晨4点时就赶回来，收集细胞。稍微多睡一会儿，就会与这个细胞状态「失之交臂」，而每一次的收集动辄就是上百升的酵母细胞样品。

可是在这过程中，白蕊却干了好多男同学都觉得特累特难的事情，「女汉纸」的称号下包含着大家对她的敬佩。

但是「女汉纸」的外表下，也有颗柔软的心：她衣服上带着猫耳朵，帽子上带着猫耳朵，围巾也有猫耳朵，连看到一副手套，看到上面有耳朵，觉得毛绒绒的好可爱就要买。有猫的图案的衣服，是她最喜欢的。

「清华人要做就一定要做世界级难题」

「我想继续做研究，成为一名科学家。」做的研究越多，白蕊越发感觉这个领域还有更多重要的问题需要深入研究：「我希望能为这个领域做出自己的贡献，用施老师的话说，清华人要做就一定要做世界级难题。」

文字｜宇晴

审稿｜正月之秋如是

编辑｜召耳十月十日

责编｜川傲