慢性肾脏病（CKD）是常见慢性疾病，而加速心血管疾病是肾脏疾病常见的并发症，如冠状动脉疾病、休克、心衰和瓣膜钙化（VC）等[1～2]。因此，CKD 患者具有高心血管事件发生率、高全因死亡率的风险[2]。
主动脉瓣膜钙化（AVC）、二尖瓣瓣膜钙化（MVC）以及瓣膜钙化所继发的瓣膜狭窄，在 CKD 患者，特别是终末期肾脏病（ESRD）并接受血液透析的患者中尤为常见[3]。在透析患者中，AVC 和 MVC 的发病率分别为 55% 和 59%[4]，6%～13% 的患者可能发生严重的瓣膜狭窄[3]。
现在，我们系统回顾一例刚刚发表于 European Heart Journal 上的 case report[5]，系统性总结目前 VC 的发病机制以及目前的治疗措施（该病例的疾病发展时间线见图 1）。
图 1 患者疾病发展的时间线[5]
（注：根据文献 5 制作）
病例信息回顾
患者为 25 岁青年女性，因「胸闷、呼吸困难 1 小时」送入急诊室。
患者既往先天性肾脏发育不良 17 年，血液透析 6 年，6 月前因「甲状旁腺激素（PTH）持续升高（基本维持在 134～191 pmol/L）」接受了次全甲状旁腺切除术，手术过程中总共切除 4,777 mg 增生的甲状旁腺组织。
患者曾采用多种手段治疗慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱，包括使用胆钙化醇治疗维生素 D 缺乏症、无钙和含钙磷结合剂治疗高磷血症、阿法骨化醇治疗低钙血症和西那卡塞治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺切除术后，PTH 水平控制良好。
后患者完善一系列相关检查，排除急性冠脉综合征、感染性心内膜炎、风湿性心内膜炎、冠状动脉钙化和狭窄。完善心脏超声提示：主动脉瓣伴有严重的环状钙化，主动脉瓣面积为 0.4 cm2/m2，平均梯度为 58 mmHg（峰值梯度 80 mmHg）。二尖瓣中度狭窄，伴有严重的环状钙化。
随后，心外科医生对该患者行双瓣膜（主动脉瓣、二尖瓣）置换术。在这例 case report 中，展示了目前肾内科对于慢性肾脏病 VC 的认知。
一
慢性肾脏病 VC 发病机制
1. 机制一：内皮功能障碍
在 VC 中，早期病变的特征是内皮功能障碍，可致脂质渗透、脂质沉积和炎性细胞浸润[6]。瓣膜病早期的启动因素为血流动力学紊乱，可致瓣膜主动脉侧内皮剪切力的改变。后者可激活瓣膜内皮细胞，改变内皮细胞屏障，可增强血小板凝血功能，介导白细胞粘附和促进瓣膜间质细胞增殖[7,8]。瓣膜间质细胞过度增殖，会引起瓣膜组织内异常的纤维增生。
血液透析患者在透析过程中，血流本身存在反复湍流，其可改变瓣膜表面的剪切力，进一步加重内皮细胞损伤。另外，CKD 患者常合并心血管并发症，特别是高血压，此会导致血管增厚、硬化和钙化。这增加左心室后负荷，会进一步加重瓣膜内皮损伤和左心室重塑。
2. 机制二：骨矿物质代谢紊乱
骨矿物质代谢紊乱是 VC 的「独特贡献者」。VC 常伴有钙盐沉积和类骨质形成，钙的沉积和成熟的骨形成在狭窄的瓣膜中得到积极调节[9]。组织学分析发现，在早期病变和临床狭窄的瓣膜中，存在微观和宏观的细胞外矿化现象[6]。
在人类以及 CKD 大鼠模型[10] 瓣膜标本中，均观察到钙磷颗粒的沉积。细胞死亡和凋亡小体的释放可介导微钙化形成，这与骨骼中发现的基质囊泡相似。此外，钙化的瓣膜表达多种成骨细胞标记物，例如骨桥蛋白，骨钙蛋白、LRP5、骨保护素 / RANKL / RANK、BMP-2 和 Cbfa1/Runx2 等[11～14]。
在 VC 中，当 RANKL/RANK 与骨保护素之间的平衡被打破，会促使钙化过程的发生[15,16]。最后，胎球蛋白 A（Fetuin-A）和基质 GLA 蛋白（MGP）通过抑制 TGF-β 和 BMP-2 的作用，减少凋亡介导的钙化作用，被认为是血管和软组织钙化的有力循环抑制剂，其可通过结合钙晶体直接防止钙化[17,18]。
3. 机制三：钙 / 磷酸盐稳态
钙 / 磷酸盐稳态的改变是 CKD 的主要并发症。肾脏功能障碍和相关的维生素 D 缺乏症会导致低钙血症和高磷血症。低钙血症导致 PTH 血浆水平升高，刺激破骨细胞吸收骨[19]。高磷酸盐血症还会增加 PTH 水平，以促进其肾小管排泄。
但是，由此产生的继发性甲状旁腺功能亢进症会诱发骨质疏松症和异位钙化。在骨质疏松症和衰老过程中，也观察到骨矿化减少与软组织钙化增多。该矛盾过程涉及的机制尚未完全阐明，但与磷酸盐血浆水平的增加和羟基磷灰石的形成有关。
体外研究表明，磷酸盐可以激活血管平滑肌细胞的凋亡途径[20]，诱导钙化。同时也可刺激内皮细诱导炎症和内皮细胞凋亡。另外，CKD 患者中细胞外钙和磷酸盐水平升高可诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞释放微囊泡，从而促进细胞外基质微钙化的形成。
CKD 大鼠模型，当给予高磷饮食后，会导致 MVC 和 AVC 发生[10]。另外，PTH 也是促进钙化的激动剂。在患有轻度至中度 CKD 的患者中，主动脉瓣钙化程度与 PTH 相关[21]，而高 PTH 水平会加重 VC，最终导致 CKD 患者主动脉瓣狭窄[22]。原发性甲状旁腺功能亢进可诱导发生 VC，且 PTH 的升高与 VC 发生具有高度相关性[23]。在 CKD 大鼠中，PTH 通过激活 miR-29a-5p/GSAP/Notch1 信号通路，诱导内皮细胞向间充质细胞转化（EndMT），进而导致 VC 的形成[24]。
二
慢性肾脏病 VC 治疗措施
目前尚没有治疗 VC 所致瓣膜狭窄的具体办法。根据 VC 的病理生理学机制，可寻找治疗 VC 的可能途径。其中，抑制脂质渗透和缓解钙 / 磷酸盐代谢是目前主要关注点，旨在限制甚至逆转钙化过程。
三项随机临床试验测试了他汀类药物治疗对缓解 VC 所致瓣膜狭窄的益处，尽管低密度脂蛋白（LDL）水平显著降低，但所有试验结果均为阴性[25～26]。在该试验中，没有发现降脂治疗与 CKD 之间存在明显的相互作用。虽然有研究表明，脂蛋白（a）是动脉粥样硬化心血管疾病中的重要指标，但其具体的治疗机制（例如使用 PCSK9 抑制剂、反义寡核苷酸或小干扰 RNA）尚待研究[27]。
最近的研究表明，血管紧张素受体阻滞剂可能延缓瓣膜纤维化 / 钙化进程，但目前的证据总体较弱[28～31]。肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂还可以通过对高血压、左心室重塑和心肌纤维化的有益作用来降低瓣膜狭窄，降低患者发生不良事件的风险[31～32]。
钙和磷酸盐代谢失调在老人和 / 或 CKD 患者中很常见。双膦酸盐具有抗炎作用，通过限制破骨细胞吸收和磷酸钙颗粒释放而成为骨转换的主要调节剂。因此，推测双膦酸盐可能影响 VC 进展的过程。但在非 CKD 导致的中度瓣膜狭窄的患者中，使用双磷酸盐并不能缓解瓣膜钙化[33]。在动脉粥样硬化多种族研究中，双膦酸盐可减少女性患者血管钙化[34]。
地诺单抗（一种 RANKL 抑制剂）与双膦酸盐在治疗骨质疏松症时具有相似的作用，目前发现其在体外可以抑制瓣膜间质细胞钙化[35]。但有研究发现，绝经后骨质疏松症妇女接受 3 年地诺单抗治疗后，并未观察到其对腹主动脉钙化程度有显著影响[36]。而目前尚未开展地诺单抗对 VC 治疗试验。
需要注意的是，由于涉及骨骼和瓣膜钙化的因素之间存在大量重叠，因此需要关注的问题是：如何在不影响骨骼健康的情况下，减慢或缓解 VC 进程。
作者简介
汤日宁 主任医师
东南大学附属中大医院肾内科副主任
溧水人民医院肾科主任
医学博士，主任医师、博士生导师
第 11 届中华医学会肾脏病学分会全国青年委员
中国医师协会肾脏病分会全国青年委员
整合医学肾脏病分会委员
江苏省医学会肾脏病分会委员
主要研究方向：CKD血管钙化、肾性骨病研究进展；糖尿病肾病研究进展
王立婷 博士
青岛大学附属医院 医师
主要从事慢性肾脏病心血管并发症研究
推荐阅读
主任查房 | 肾病患者冠脉病变严重，常规指标都正常，下一步该查什么？
审批码：MAT-CN-2130302
内容审核：武妙兰、雷双霞
【参考文献】
[1]. Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation. 2007; 116:85-97.
[2]. Wang Z, Jiang A, Wei F, Chen H. Cardiac valve calcification and risk of cardiovascular or all-cause mortality in dialysis patients: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2018; 18:12.
[3]. Matsuo H, Dohi K, Machida H, et al. Echocardiographic assessment of cardiac structural and functional abnormalities in patients with end-stage renal disease receiving chronic hemodialysis. Circ J. 2018; 82:586-595。
[4]. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis. 1996; 27:394-401.
[5]. Oxlund Christina Stolzenburg, Hansen Helle, Hansen Stinus, et al. Progressive valvular calcifications with critical aortic stenosis in a 25-year-old woman with end-stage renal disease on haemodialysis: a case report. Eur Heart J Case Rep.2021, 5(7): ytab061.
[6]. Otto CM, Kuusisto J, Reichenbach DD, et al. Characterization of the early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. Circulation. 1994; 90:844-853.
[7]. Parolari A, Loardi C, Mussoni L, et al. Nonrheumatic calcific aortic stenosis: an overview from basic science to pharmacological prevention. Eur J Cardiothorac Surg. 2009; 35:493-504.
[8]. Otto CM. Calcific aortic stenosis--time to look more closely at the valve. N Engl J Med. 2008; 359:1395-1398.
[9]. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation. 2001; 103:1522-1528.
[10]. Wang LT, Tang RN, Zhang YX, et al. A rat model with multivalve calcification induced by subtotal nephrectomy and high-phosphorus diet. Kidney Dis-Basel. 2020; 6:346-354.
[11]. Shuvy M, Abedat S, Beeri R, et al. Uraemic hyperparathyroidism causes a reversible inflammatory process of aortic valve calcification in rats. Cardiovasc Res. 2008; 79:492-499.
[12]. Rajamannan NM, Subramaniam M, Rickard D, et al. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype. Circulation. 2003; 107:2181-2184.
[13]. Aikawa E, Nahrendorf M, Sosnovik D, et al. Multimodality molecular imaging identifies proteolytic and osteogenic activities in early aortic valve disease. Circulation. 2007; 115:377-386.
[14]. Pohjolainen V, Taskinen P, Soini Y, et al. Noncollagenous bone matrix proteins as a part of calcific aortic valve disease regulation. Hum Pathol. 2008; 39:1695-1701.
[15]. Bennett BJ, Scatena M, Kirk EA, et al. Osteoprotegerin inactivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progression and calcification in older ApoE(-/-) mice. Arterioscl Throm Vas. 2006; 26:2117-2124.
[16]. Steinmetz M, Skowasch D, Wernert N, et al. Differential profile of the OPG/RANKL/RANK-system in degenerative aortic native and bioprosthetic valves. Journal of Heart Valve Disease. 2008; 17:187-193.
[17]. Carracedo M,Witasp A,Qureshi A R et al. Chemerin inhibits vascular calcification through ChemR23 and is associated with lower coronary calcium in chronic kidney disease.[J] .J Intern Med, 2019, 286: 449-457.
[18]. Viegas Carla S B,Santos Lúcia,Macedo Anjos L et al. Chronic Kidney Disease Circulating Calciprotein Particles and Extracellular Vesicles Promote Vascular Calcification: A Role for GRP (Gla-Rich Protein).[J] .Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2018, 38: 575-587.
[19]. Partridge NC, Li X, Qin L. Understanding parathyroid hormone action. Ann Ny Acad Sci. 2006; 1068:187-193.
[20]. Rattazzi M, Iop L, Faggin E, et al. Clones of interstitial cells from bovine aortic valve exhibit different calcifying potential when exposed to endotoxin and phosphate. Arterioscl Throm Vas. 2008; 28:2165-U2194.
[21]. Di Lullo L, Gorini A, Bellasi A, et al. Fibroblast growth factor 23 and parathyroid hormone predict extent of aortic valve calcifications in patients with mild to moderate chronic kidney disease. Clin Kidney J. 2015; 8:732-736.
[22]. Iwata S, Hyodo E, Yanagi S, et al. Parathyroid hormone and systolic blood pressure accelerate the progression of aortic valve stenosis in chronic hemodialysis patients. International Journal of Cardiology. 2013; 163:256-259.
[23]. Iwata Shinichi WMD, Di Tullio Marco R, Hyodo Eiichi, et al. Aortic valvular calcification in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:132-137.
[24]. Wang Liting,Tang Rining,Zhang Yuxia et al. PTH-induced EndMT via miR-29a-5p/GSAP/Notch1 pathway contributed to valvular calcification in rats with CKD.Cell Proliferation, 2021, 54: e13018.
[25]. Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010; 121:306-U247.
[26]. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. New Engl J Med. 2005; 352:2389-2397.
[27]. Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Lipoprotein(a) as a risk factor for calcific aortic valvulopathy in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2019; 281:25-30.
[28]. Bull S, Loudon M, Francis JM, et al. A prospective, double-blind, randomized controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor Ramipril In Aortic Stenosis (RIAS trial). Eur Heart J-Card Img. 2015; 16:834-841.
[29]. Andersson C, Abdulla J. Is the use of renin-angiotensin system inhibitors in patients with aortic valve stenosis safe and of prognostic benefit? A systematic review and meta-analysis. Eur Heart J-Card Pha. 2017; 3:21-27.
[30]. Cote N, Mahnnut A, Fournier D, et al. Angiotensin receptor blockers are associated with reduced fibrosis and interleukin-6 expression in calcific aortic valve disease. Pathobiology. 2013; 81:15-24.
[31]. Nadir MA, Wei L, Elder DHJ, et al. Impact of renin-angiotensin system blockade therapy on outcome in aortic stenosis. Journal of the American College of Cardiology. 2011; 58:570-576.
[32]. Suematsu Y, Jing WH, Nunes A, et al. LCZ696 (Sacubitril/Valsartan), an angiotensin-receptor neprilysin inhibitor, attenuates cardiac hypertrophy, fibrosis, and vasculopathy in a rat model of chronic kidney disease. J Card Fail. 2018; 24:266-275.
[33]. Aksoy O, Cam A, Goel SS, et al. Do bisphosphonates slow the progression of aortic stenosis? Journal of the American College of Cardiology. 2012; 59:1452-1459.
[34]. Elmariah S, Delaney JAC, O'Brien KD, et al. Bisphosphonate use and prevalence of valvular and vascular calcification in women MESA (The multi-ethnic study of atherosclerosis). Journal of the American College of Cardiology. 2010; 56:1752-1759.
[35]. Lerman D, Prasad S, Alotti N. in vitro Denosumab could be a potential inhibitor of valvular interstitial cells calcification. International journal of cardiovascular research. 2016; 5.
[36]. Samelson EJ, Miller PD, Christiansen C, et al. RANKL inhibition with denosumab does not influence 3-year progression of aortic calcification or incidence of adverse cardiovascular events in postmenopausal women with osteoporosis and high cardiovascular risk. J Bone Miner Res. 2014; 29:450-
联系客服
