甜蜜的负担

—糖尿病肾病2021临床研究进展

糖尿病肾脏疾病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是严重危害人类健康的重大疾病之一。2021年中华医学会肾脏病学分会颁布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》指出,糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是一种由DM引起的慢性肾脏病（chronickidney disease，CKD），已成为我国中老年人发生终末期肾脏疾病（end -stage renal disease，ESRD）的首要病因。2021年，Nature review nephrology对DKD的新型治疗药物分别发表了多篇重磅综述， 不仅仅是对治疗，而且是对发病机制作了深入探讨，必将对DKD的治疗产生深远影响。

一、

钠葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotranspoter 2, SGLT2）抑制剂开启DKD治疗的新纪元

1.

达格列净可降低糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病患者的主要不良肾脏和心血管事件以及全因死亡率的风险

DAPA-CKD是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，在21个国家的386个研究中心进行，尿白蛋白/肌酐200-5000 mg/g，估算肾小球滤过率 (eGFR)在25–75 mL/min/1.73m2之间的参与者被随机分配 (1:1) 至每日一次达格列净10 mg或匹配的安慰剂，作为标准治疗的辅助手段。主要终点事件是eGFR持续下降至少50%、终末期肾病或肾脏相关或心血管死亡的复合结果。次要终点事件是肾脏复合终点（与主要结局相同，但不包括心血管死亡）、心血管死亡或因心力衰竭入院的复合结局以及全因死亡率。

该研究于2017年2月2日至2020年6月12日期间进行。4304 名参与者被随机分配（2152名接受达格列净，2152 名接受安慰剂），并接受了中位随访2.4年（IQR 2.0-2.7）。总体而言，2906 名 (68%) 参与者被诊断为 2型糖尿病，其中 396 名 (14%) 患有糖尿病肾病以外原因的慢性肾脏病。达格列净降低2型糖尿病患者（HR 0.64，95% CI 0.52–0.79）和非糖尿病患者（HR 0.50，95% CI 0.35-0.72；交互作用P值=0.24）主要复合终点的相对风险。次要结局也有类似的发现：肾脏特异性复合终点（0.57 [0.45-0.73] vs 0.51 [0.34-0.75]；P =0.57）、心血管死亡或因心力衰竭入院（0.70 [0.53-0.92] vs 0.79 [0.40-1.55]；P =0.78）和全因死亡率（0.74 [0.56-0.98] vs 0.52 [0.29-0.93]；P =0.25）。在糖尿病肾病患者（n=2510；HR 0.63，95% CI 0.51–0.78）、慢性肾小球肾炎患者（n=695；0.43，0.26-0.71）、缺血性或高血压性慢性肾脏病 (n=687；0.75, 0.44–1.26)以及其他原因或原因不明的慢性肾脏病(n=412；0.58, 0.29-1.19；P值=0.53）中，达格列净对主要结局的影响一致，在次要结果中也看到了类似的一致性。发生严重不良事件或因不良事件停用研究药物的达格列净和安慰剂组受试者的比例在有或无2型糖尿病的患者之间没有差异。

在基线HbA1c和UACR较高的患者中，达格列净对eGFR斜率的影响也更为明显。达格列净在慢性肾脏病患者中的发挥的部分保护作用可能是通过与尿蛋白减少无关的途径介导的。

2.

艾塞那肽和达格列净单药或联合用药对2型糖尿病伴肥胖患者肾功能标志物的影响

在DECREASE试验的这项预先设定的二级分析中，研究者在一项为期 16 周的随机双盲安慰剂对照临床试验中招募了66名患有2型糖尿病的肥胖患者，以研究达格列净和艾塞那肽（每天两次）单独或联合使用的效果与安慰剂对24小时尿白蛋白/肌酐比值 (UACR)、肌酐和胱抑素C 估算的肾小球滤过率 (GFR) 和肾损伤分子-1/肌酐比值 (KIM-1:Cr)的影响。

结果显示，第16周，在艾塞那肽-达格列净联合组中，与基线相比的平均UACR变化为-39.6%（95% CI-58.6，-11.9；P = 0.001），达格列净组为-18.1%（95% CI -43.1， 18.0；P = 0.278)，艾塞那肽组为-15.6% (95% CI -41.4, 21.6; P = 0.357) ，安慰剂组为- 11.0% (95% CI -39.8, 31.5; P = 0.552)。与安慰剂相比，艾塞那肽-达格列净组在第 16 周的 UACR 差异为 -32.2%（95% CI -60.7, 16.9；P = 0.159）。与单独治疗或安慰剂相比，艾塞那肽和达格列净联合治疗对肥胖2型糖尿病患者的肾脏标志物可能具有协同作用。

3.

 索格列净在糖尿病合并慢性肾脏病患者中的使用

研究者进行了一项多中心、双盲试验，其中患有 2 型糖尿病（糖化血红蛋白≥7%）、慢性肾脏病（eGFR在25–60 mL/min/1.73m2之间）和心血管疾病风险的患者以 1:1 的比例随机分配接受索格列净或安慰剂。在试验期间，主要终点更改为心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊总人数的复合终点。由于资金损失，研究提前结束。

结果显示，在接受筛查的19188名患者中，有10584人入组，其中5292人被分配到索格列净组，5292人被分配到安慰剂组，中位随访时间为16个月。与安慰剂相比，在伴有或不伴有白蛋白尿的糖尿病肾病患者中，索格列净导致心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊的复合风险较低，但与不良事件相关。

4.

SGLT2抑制剂与老年2型糖尿病患者发生急性肾损伤的风险

钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT-2i)已被发现对2型糖尿病(T2D)患者有许多好处。然而，SGLT-2i是否会通过致低血容量、降低肾小球滤过压、肾髓质缺氧等从而引起AKI尚不清楚。 

研究者在2013年3月至2017年12月期间招募年龄≥66岁且服用SGLT-2i、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)、胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)起始治疗的T2D患者参与本研究，将SGLT-2i组分别与DPP-4i或GLP-1RA组受试者形成两个队列成对比较AKI住院事件的差异。

使用SGLT-2i的患者与使用DPP4i和GLP-1RA的患者分别匹配68130和71477个。在两个匹配的队列中，大约65%的SGLT-2i使用卡格列净，其次是恩格列净（20%）和达格列净（15%）。患者平均年龄为72岁，大约一半是男性，其中大部分是白人。大多患者基线时使用两种以上的糖尿病药物，大约四分之三的人服用了二甲双胍，近三分之一的人使用胰岛素。与DPP-4i或GLP-1RA组相比，SGLT-2i组患者的CKD、糖尿病肾病和高血压肾病的发生率较低。不论是与DPP-4i或是GLP-1RA组比较，SGLT-2i 组的AKI住院事件均减少。在SGLT-2i vs DPP-4i的队列中，SGLT-2i组中有1060次AKI住院事件，DPP-4i用户中有1560次AKI事件(19.6 vs 27.8 per 1000 person-years, HR 0.71, 95% CI 0.65-0.76)。在SGLT-2i vs GLP-1RA的队列中，SGLT-2i组中有1254次AKI住院事件，DPP-4i用户中有1438次AKI事件(21.7 vs 27.1 per 1000 person-years, HR 0.81, 95% CI 0.75-0.87)。与DPP-4i组和GLP-1RA组相比，SGLT-2组在开始用药30天内的AKI住院率、透析率或出院AKI诊断率始终较低。

该研究基于65岁以上的大量T2D患者，为SGLT-2i在AKI风险方面的安全性提供了保证，并表明与其他替代疗法相比，SGLT-2i实际上可能减少AKI事件。

我科肾小球疾病亚专业团队今年在Frontiers in Endocinology杂志发表综述，对SGLT2抑制剂的临床试验进行了归纳汇总，详见下图。

二、

其他新型DKD治疗药物的进展值得期待

1.

个体阿曲生坦Atrasentan浓度与2型糖尿病伴慢性肾脏病患者的长期肾脏和心功能预后相关

阿曲生坦是一种内皮素受体拮抗剂，在 II 期试验中表现出临床显著的蛋白尿减少，改善液体潴留。研究者在 III 期 SONAR 试验（n = 3668）中评估了血浆浓度是否与2型糖尿病伴慢性肾脏病患者的肾脏保护和心力衰竭的长期预后相关。使用群体药代动力学模型来估算阿曲生坦0.75 mg/天的血浆浓度，参数化事件时间模型用于量化血浆浓度与长期预后之间的关联。平均阿曲生坦血浆浓度为41.4 ng.h/mL（95% CI：14.2-139.9）。与安慰剂相比，平均阿曲生坦浓度转化为肾脏事件的风险比为0.76（95% CI：0.28-0.85），心力衰竭事件的风险比为 1.13（95% CI：1.03-2.20）。在该人群中予以阿曲生坦0.75 mg/天浓度下，肾脏保护作用大于心力衰竭的增加。

2.

研究富含生育三烯酚的维生素E对糖尿病肾病的影响：来自一项IIb期随机对照试验

生育三烯酚在动物和临床研究中已被证明是一种有效的抗氧化、抗炎和抗纤维化剂。该研究评估了每天补充400mg生育三烯酚维生素E对59名DKD患者12个月的影响。患有3期慢性肾脏病（CKD）或尿白蛋白肌酐比值（UACR）>20-200 mg / mmol的患者会被招募到这项随机双盲，安慰剂对照试验中。患者会被随机分配到接受富含生育三烯酚的维生素E 400mg（Tocovid SupraBio）的干预组和安慰剂组观察12个月。

结果发现，干预组血清肌酐水平显著下降（MD：-4.28 ± 14.92 vs. 9.18 ± 24.96），p =0.029，并在八个月后eGFR得到了显著改善（MD：1.90 ± 5.76 vs. -3.29 ± 9.24），p = 0.011。对CKD患者的亚组分析显示，Tocovid12个月内具有持续的肾保护作用且改善了eGFR（MD：4.83±6.78 vs. -1.45 ±9.18，p =0.022）和血清肌酐（MD：-7.85（20.75）vs. 0.84（26.03），p = 0.042），但不影响UACR。

 

三、

 生物标志物预测DKD进展有助于临床早期干预及积极治疗

1.

尿二肽基肽酶-4（DPP-4）蛋白可作为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）对利格列汀治疗反应的预测因子的预后分析：来自MARLINA-T2D试验分析

MARLINA是一项为期24周的针对360名患者进行的利格列汀与安慰剂对照的临床试验。受试患者为2型糖尿病患者（T2D），HbA1c在6.5%-10.0%、UACR 在30-3000mg/g之间。

结果显示，治疗24周后，利格列汀治疗后尿DPP-4活性显著降低，尿DPP-4蛋白增加。此外，基线时中段尿 DPP-4 蛋白水平可预测利格列汀治疗个体中UACR的改善。基线时，尿 DPP-4 蛋白水平较低或较高的患者中，利格列汀的治疗与UACR的降低之间不存在关联。DPP-4 作为 T2D相关肾脏疾病的病理生理学因素具有不同程度的重要性。

2.

糖尿病和非糖尿病性CKD进展的新型危险因素：慢性肾功能不全队列（CRIC）研究的结果

慢性肾功能不全队列（CRIC）研究是一项针对7个美国临床中心进行的CKD成人前瞻性队列研究。受试者总数379人，被分为3组（N = 3，379），并对他们进行了长达12.3年的随访，其中47%的受试者患有糖尿病。基线时， CKD 进展的 30 个危险因素，涵盖社会人口统计学、行为、临床和生化等领域。该试验使用线性混合效应和Cox比例风险模型根据糖尿病状态逐步选择独立风险因子，在不伴有糖尿病和伴有糖尿病的患者中，平均eGFR斜率分别为-1.4±3.3和-2.7±4.7ml/min/1.73米2/每年。该试验得出，心肌标志物、血浆 CXCL12 和尿NGAL、收缩压≥ 140mm Hg 是CKD进展的公认危险因素。

3.

多因素干预对2型糖尿病患者的糖尿病肾病有显著影响

研究比较了通过逐步强化药物和生活方式改变的强化治疗（强化治疗治疗目标;HbA1c低于6.2%，血压低于120/75 mmHg，低密度脂蛋白胆固醇低于80mg / dL）与基于指南的标准治疗（常规治疗目标：HbA1c低于6.9%，血压低于130/ 80 mmHg，低密度脂蛋白胆固醇低于120 mg / dL）。日本糖尿病最佳综合治疗三大心血管疾病（J-DOIT3）队列中共有2540名符合条件的患者，他们被随机分配到强化治疗组（1269）和常规治疗组（1271），中位治疗时间为8.5年。预期的肾脏结局指标是从正常白蛋白尿进展到微量白蛋白尿或从正常白蛋白尿进展到大白蛋白尿或从微量白蛋白尿进展到大白蛋白尿及血清肌酐水平比基线升高两倍或更多或肾衰竭。该试验对意向治疗人群进行了初步分析，还分析eGFR和尿蛋白的变化。总共有438例患者达到预期的肾脏结局事件（强化治疗组181例，常规治疗组257例）。与常规治疗相比，强化治疗与肾脏事件的显著相关性减少了32%，并且强化治疗与研究开始一年后HbA1c的变化相关。

4.

来自我科肾小球疾病亚专业团队的研究

01

血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可以预测DKD进展

炎症反应是DKD进展的重要因素之一，我们团队对我科经肾活检证实的2型糖尿病伴糖尿病肾病患者进行回顾性研究分析。结果显示，中位随访期为23.77个月，其中55.1%患者出现DKD进展。尿蛋白随着PLR的升高而升高（r=0.193，P=0.012)。Kaplan–Meier生存曲线显示，与PLR最高三分位组患者相比，最低三分位数患者无事件生存的概率显著增加（P=0.018）。通过限制性立方样条分析（非线性P=0.784），证实PLR和DKD进展线性相关性。此外，多变量Cox回归分析表明，PLR升高与DKD进展风险增加相关（HR1.004，95%CI[1.000–1.008]，P=0.035），这被证实是影响肾脏预后的独立风险因素。

02

2型糖尿病患者尿钙磷排泄与肾病进展的关系

我们团队对我科2型糖尿病伴有慢性肾病（CKD G1-G4期）患者进行回顾性研究分析。根据24小时尿钙磷排泄量的三分位数，将患者分为三组。在平均18.23个月的随访中，27%的患者出现了肾脏终点事件（血肌酐翻倍或进入ESRD）。在Kaplan-Meier分析中，尿钙排泄和磷排泄的最高三分位的累积肾终点转归显著降低。多变量Cox比例风险回归分析表明，与最低三分位数相比，尿钙磷排泄量最高三分位数组患者与CKD进展风险较低相关。限制性立方样条分析尿钙排泄和CKD进展之间的相关性表明存在线性关联。此外，尿磷排泄与CKD进展之间也存在线性关联。亚组分析显示，在糖尿病合并非糖尿病肾病（NDKD）患者中，较高的尿磷排泄量与较低的CKD进展风险尤其相关。

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-The End-

供稿|孙志颖 马玉晨 段俗言 张波

审稿|段俗言 张波

编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】