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(教学病例）
74岁男性，患有转移性胰腺神经内分泌肿瘤，5 个月前血肌酐逐渐升高。患者接受了 1 个周期的替莫唑胺治疗，影像学显示表达生长抑素受体，患者开始使用奥曲肽
体检：双下肢水肿 1
既往史：高血压、高脂血症、冠心病
实验室检查：
· Scr 5.05 mg/dl（刚诊断为肿瘤时 1.49 mg/dl），eGFR 11 ml/min/1.73 m 2, BUN 70 mg/dl
· 血清白蛋白 3.4 g/dl, 尿蛋白/肌酐 0.48 mg/mg, 微量白蛋白/肌酐 59 mg/g
· 血清嗜铬粒蛋白A （chromogranin A，CGA）8819 ng/ml，血尿酸 14 mg/dl
· 全血细胞计数显示正常细胞性贫血、血小板减少和中性粒细胞增多
· 血清蛋白电泳和免疫固定为阴性
· 血清 C3 和 C4、抗核抗体和抗双链 DNA均为正常
1
荧光
IgA 1 ，系膜区和小管内管型；IgM±；C3±；kappa±；lambda±
2
光镜
19个肾小球，6个全球硬化，剩余小球有轻度系膜增生。局灶性近端小管刷状缘丢失，小管上皮细胞胞浆内大量颗粒，为PAS阳性、HE嗜酸性，Masson染色呈红色。肾小管上皮细胞未见有丝分裂和凋亡小体，20~30% 间质纤维化伴小管萎缩，小动脉有中度硬化
免疫组化染色显示肾小管上皮细胞内 CGA 呈阳性(图g），而胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胃泌素呈阴性
3
电镜
足细胞足突节段性融合，GBM无异常。系膜区有少量电子致密物沉积，呈颗粒状。大多数近端小管上皮细胞内有大量囊泡，内含电子致密物质，部分呈环状结构
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断：
· 嗜铬粒蛋白 A 肾小管病
· 轻度 IgAN
随访
· 患者开始进行血液透析，并接受别嘌呤醇和秋水仙碱治疗，以治疗继发于肿瘤的尿酸升高
· 患者一般状态变差，肾活检 8天后死亡
嗜铬粒蛋白 A （CGA）肾小管病
· CGA是酸性糖蛋白家族的成员，由内分泌细胞和神经内分泌细胞分泌，也是神经内分泌肿瘤的标志物，例如类癌瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等
· 健康人群的血浆CGA不随性别和年龄变化，也与血压无关。但是会收到急性冠状动脉综合征、肝病以及使用质子泵抑制剂的影响
· 另外，CGA 分子量为48KD，半衰期为18.4分钟，可以被肾小球过滤。血浆CGA与eGFR呈负相关
· CGA 是嗜铬细胞中儿茶酚胺分泌囊泡形成所必需的，同时作为激素原，可以增加一些生物活性肽的活性，如胰酶抑制素、chromacin、血管抑制素以及catestatin。其中catestatin抑制儿茶酚胺的释放。血浆 CGA 浓度与儿茶酚胺释放率以及血压相关。CGA启动子多态性影响人群中的基础血压
· CGA的易感突变（ATC单倍型）在14%的没有肾功能衰竭的高血压患者中国出现，但34%患有高血压 ESRD 的受试者中发现这种突变，说明CGA的基因型与高血压肾病进展为 ESRD 也相关
· 在基础研究中，CGA可以促使肾小球内皮细胞分泌更多的内皮素、系膜细胞分泌更多的TGF beta1
· CGA敲除小鼠在肾切后，肾功能丢失和间质纤维化更少
· CGA 肾小管病是神经内分泌肿瘤一种罕见但重要的并发症。最近一项研究回顾了11名具有神经内分泌肿瘤病史并有肾组织病理取样的患者，其中3名患有ATI，表现为近端肾小管上皮内大量CGA重吸收颗粒或小管内大量管型（没有轻链限制）。一般归因于肾小管上皮细胞内 CGA 的沉积
· 在近端肾小管细胞，CGA 很可能通过megalin和cubilin介导内吞，在溶酶体内水解，其氨基酸成分通过上皮细胞基底侧返回到循环中。CGA对肾小管上皮细胞的直接毒性作用目前未见文献报道，但是CGA可以引发氧化应激损伤和线粒体功能障碍
· CGA 的等电点为 4.5 至 5.0，其管型的形成可能类似于轻链管型，更聚集于肾单位远端、更为酸性的部位
· 使用透析消除血清 CGA 可能是一种治疗方法。 一个临床病例显示，虽然血浆置换（PEX）能部分清除血清 CGA，但效率较差
上期发散性思维的问题
几种肾小球疾病（淀粉样变， 纤维样肾小球病，免疫触须样肾小球病，纤连蛋白肾小球病， 胶原纤维化肾小球病）中，纤维蛋白在电镜下和常规光镜下有何不同？
回答
本期发散性思维：
以下两张电镜照片，哪张是人的近曲小管，哪张是近直小管？
参考文献
1. Kidney Int Rep. 2019; 4: 1085-1093
2. J Endocrinol. 1993; 139: 329-337
3. J Hypertens. 2020 Mar;38(3):456-466
4. Int J Biol Markers. 2017 Oct 31;32(4):e461-e466
5. Kidney Int. 2008 Jul;74(1):115-25
6. J Am Soc Nephrol. 2008 Mar;19(3):600-14
7. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;20(7):1623-32
By 肾世风云·Haiyang
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