患者，男，27岁，因“贫血、血小板减少1d”于2016年12月8日入郑州大学第一附属医院血液科。入院体格检查：贫血貌，神志清，双下肢及双眼睑轻度水肿，皮肤无黄染，无出血点，无脱发、面部红斑等狼疮表现。实验室检查：红细胞计数2.57×1012/L，Hb64g/L，RET%：4%，血小板计数(PLT)13×109/L。尿常规：蛋白质( )，尿红细胞915/μL，尿白细胞32/μL，24h尿蛋白定量6.13g。血生化：血肌酐(Scr)104μmol/L，白蛋白(Alb)19.5g/L，血尿素氮(BUN)10.79mmol/L，Ca2 1.82mmol/L，Cl-109mmol/L，尿酸437μmol/L。胸部CT：双侧胸腔积液；腹部彩色多普勒超声：双肾回声增强。其他：铁蛋白904μg/mL，病毒IgM、pANCA、ANA检测、尿本周蛋白检测、血细胞凝集试验、血小板抗体、Coombtest、Hamtest、PNH结果均为阴性；骨髓涂片、骨髓活检、骨髓流式细胞检查结果均未见明显异常，对症支持治疗后，复查Scr127μmol/L，遂转入肾内科。进一步检查：BUN11.3mmol/L，Scr127μmol/L。凝血：D-二聚体0.67mg/L，纤维蛋白降解产物6.26mg/L。辅助检查：血红蛋白(Hb)79g/L，PLT79×109/L，Alb28.1g/L，BUN11.3mmol/L，Scr127μmol/L，乳酸脱氢酶295U/L，复查：ANA(-)，dsDNA76.8U/mL，补体C30.52g/L，补体C40.06g/L，D-二聚体0.67mg/L，纤维蛋白降解产物6.26mg/L，24h尿蛋白定量6.13g。一般情况改善后给予肾穿刺活检，结果提示(图1)。光镜：见38个肾小球，肾小球系膜细胞和基质中至重度弥漫性增生，结节分叶状，广泛系膜插入，内皮细胞节段性增生，毛细血管基底膜弥漫增厚伴“双轨征”改变，球内见节段性白金耳样改变；PASM染色内皮下、系膜区见嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性，灶状萎缩伴少数蛋白管型；肾间质灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化；小动脉管壁增厚。免疫荧光：毛细血管壁伴系膜区颗粒状沉积IgG( /-)，IgM( )，IgA(-)，C3( )，C4(-)，C1q( /-)，FRA(-)，κ轻链( )，λ轻链( )，HBsAg(-)，HBcAg(-)，IgG1(-)，IgG2( )，IgG3( )，IgG4(-)。电镜：肾小球系膜细胞和基质中至重度增生，系膜区、内皮下、节段上皮下电子致密物沉积，上皮足突广泛融合肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多，部分管腔扩张，微绒毛脱落，肾间质水肿。结合免疫荧光试验结果，考虑膜增生性肾小球肾炎伴血栓性微血管病样病变。于12月17日起给予甲强龙静脉滴注，40mg/d，60d后改为口服甲强龙20mg/d；血浆置换3000mL/隔天，总共15次。症状好转后，患者于2017年3月26日出院。
患者于2017年5月来郑州大学第一附属医院门诊部复查Scr80μmol/L，尿蛋白/肌酐比值4.11g/g；出院后自觉症状明显缓解，于当地医院不规律就诊；激素逐渐减量，随后几个月停止复查并停药；2018年7月17日患者曾于郑州大学第一附属医院门诊查尿蛋白/肌酐比值为3.89g/g。
2019年7月16日患者因自觉乏力、恶心、发热、关节疼痛就诊。入院体格检查结果：贫血貌，皮肤未见皮疹，双下肢及双眼睑轻度水肿，无呕吐、胸闷、发热、腹泻，无皮疹、关节疼痛、脱发、口腔溃疡。实验室检查：红细胞计数4.51×1012/L，Hb131g/L，PLT26×109/L。尿常规：尿蛋白( )，尿白细胞16/μL，24h尿蛋白定量3.58g。生化检查：Alb19.6g/L，BUN9.34mmol/L，Scr135μmol/L。抗核抗体谱ANA阳性(1：320)，抗ds-DNA抗体498IU/mL，His117U/mL(余ENA谱阴性)，ESR79mm/h，补体C30.68g/L，补体C40.31g/L。胸部CT：双下肺炎症，双侧胸膜局限性增厚；腹部超声：双肾弥漫性回声改变，双肾体积增大。
入院后积极给予血小板输注，给予甲强龙40mg/d静脉滴注；改善一般状况，护胃、预防骨质疏松、对症支持治疗。待血小板恢复正常后再次给予肾穿刺活检，结果提示为，光镜：可见2条肾皮质，共计19个肾小球，肾小球系膜细胞和基质弥漫中重度增生，局灶节段内皮细胞增生(AI=2)，毛细血管袢腔内可见极少量中性粒细胞，基底膜弥漫性增厚、钉突及链环状结构形成，系膜区团块状、上皮下、内皮下嗜复红蛋白沉积，可见少量白金耳(AI=1)，其中可见2个小球节段硬化。肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性，灶状萎缩(CI=1)。肾间质片状单核、淋巴细胞浸润(AI=3)伴有轻度纤维化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄，免疫荧光：毛细血管壁伴系膜区颗粒状沉积，IgG( )，IgM( )，IgA( ~ )，补体C3( ~ )，补体C4( )，补体C1q( )，FRA(-)，κ轻链( )，λ轻链( )，IgG1( )，IgG2( /-)，IgG3( /-)，IgG4(-)。电镜：肾小球系膜细胞和基质重度增生，基底膜弥漫增厚，节段皱缩及均质性增厚，上皮下、基底膜内及系膜区电子致密物沉积，上皮足突弥漫融合；结合免疫荧光，诊断为局灶增生性狼疮肾炎(LN)伴基底膜增厚，III(A/C) V，按照Austin评分：AI/CI6/4(图2)。于2019年7月18日给予甲强龙静脉滴注，40mg/d，霉酚酸酯0.5g/次每日两次，他克莫司1.5mg/次，每日两次；同时给予对症处理。
出院后改为口服甲泼尼龙32mg/次，每日一次；霉酚酸酯0.5g/次，每日两次，他克莫司1.5mg/次，每日两次。9月16日，改为甲泼尼龙24mg，每日一次；霉酚酸酯0.5g/次，每日两次，他克莫司2mg/次，每日两次；10月19日甲泼尼龙改为32mg隔日一次，其余不变；11月16日甲泼尼龙减量4mg，其余不变；2020年1月14日他克莫司改为1.5mg/次，每日两次，其余不变；4月10日，甲泼尼龙24mg隔日一次，霉酚酸酯0.75g/次，每日两次，他克莫司1.5mg/次，每日两次。患者间断来院复查，Scr稳定在90~110μmol/L，24h尿蛋白定量4.16~6.78g，最近一次随访查Scr91μmol/L，24h尿蛋白定量5.8g，肾功能趋于稳定。
病例讨论
本例患者为男性，初次就诊时无系统性红斑狼疮的典型表现，血清免疫学阴性，肾脏病理结果提示为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)伴血栓性微血管病样病变。MPGN是肾病综合征相对少见的类型，随着人们对病因和发病机制的认识增加，其逐渐从以电镜为基础的分类过渡到以免疫荧光为基础的分类，2020KDIGO临床指南将其新命名为免疫球蛋白和补体介导的MPGN型肾小球疾病(ICMG)。并且该指南提出了关于MPGN的新分类。本病例以补体C3沉积为主，并伴有IgM、补体C1q，补体旁路途径相关基因检查未见明显异常，在鉴别诊断上首先要排除单克隆免疫球蛋白血症和C3肾小球肾病，其次是鉴别Ig介导的MPGN的潜在病因，主要是自身免疫病和感染；针对该患者我们做了多项检查，系统性红斑狼疮(SLE)免疫学病理检查结果为阴性，并无明显的SLE全身受累表现，临床上很难考虑到LN。但随着疾病的进展，患者逐渐出现系统性红斑狼疮的血清学典型特征，结合患者临床经过及病理学表现，考虑患者首次发病时即为血清学阴性系统性红斑狼疮。
有研究认为血清学阴性的系统性红斑狼疮大概占全部SLE病例的1%~5%。
(1)技术不准确；
(2)ANA以免疫复合物形式存在；
(3)大量蛋白尿患者，ANA随蛋白尿丢失(疾病缓解后可能转阳)。
SLE患者合并有肾炎临床表现者约50%~60%，肾活检几乎100%可见肾小球病变，而初期SLE症状表现不明显，仅有肾病的临床表现，常与原发性肾病相混淆；尤其是服用激素的患者，表面上控制了肾病的症状，以为症状减轻，但这样掩盖了LN的临床表现；该患者血清学ANA阴性、早期肾活检提示MPGN，因此早期诊断未考虑LN。在临床实践中，对于存在多系统损害而血清学特异抗体阴性的患者，若肾活检提示肾脏损伤，也应考虑LN。MPGN不是一种疾病而是一种肾小球损伤的病理模式。目前在多个指南中，虽然诊断SLE时免疫学指标为重要的诊断依据，但应注意的是，指南的制定更多的是面向科研服务，对于患者个人，应个体化判断以减少误诊。
LN的病理分型之间经常相互转变，因此肾活检取得的病理特征结果仅代表一个阶段的病情。该患者第一次免疫荧光表现为以补体C3沉积为主，是由于病情较轻的患者免疫复合物的沉积强度较弱；第二次表现为“满堂亮”，为LN的特征性病理表现，且其在活动性LN患者中比较明显。免疫荧光病理检验是诊断LN常见方法，提高“满堂亮”现象阳性率，对LN诊断作用较大，因此在免疫荧光病理检验中，应注意快速将组织放置在湿润的生理盐水纱布中置于4℃左右的冰盒，并在最短时间内送去检查；抗体现配现用，并根据说明书进行预先性试验以明确最佳浓度值。
在治疗方面，该患者首次以MPGN样病变为主，考虑就诊前已存在较长时间的病程。而在第二次肾穿刺活检时合并的V型狼疮也偏向慢性化。加上患者依从性差，导致治疗反应不佳。对于III V型LN患者的治疗方案，国内刘志红院士团队的研究结果提示“多靶点治疗”具有较好的缓解效果并能显著降低不良反应的发生。本例患者使用多靶点治疗后病情稳定，但目前仍有大量蛋白尿，考虑是患者长病程遗留慢性病变所致。
综上所述，临床工作中应提高对血清学阴性狼疮的认识，对于多系统损害的患者，更应仔细辨别，加强随访。
参考文献：
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