狼疮性肾炎（LN）是一种继发于系统性红斑狼疮（SLE）的肾脏受累疾病，主要由循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变造成肾脏损伤。LN高发于育龄期的女性，有90%的SLE患者伴有肾脏受累，40%~60%的患者最终发展为LN。LN的复发率高达33%-40%，经过治疗，LN患者的肾存活率大约为81%-98%，与早期相比有明显的提高，但是LN导致的不良肾脏预后仍然提醒我们需要重视LN的治疗。另外，多种因素影响着患者的远期预后，比如性别（男性患者通常比女性患者预后更差），种族差异（黑人预后比白种人以及亚洲人相对较差），不同的病理特征以及免疫抑制治疗方案也导致差异性的肾脏结局。一项回顾性的多中心临床队列研究对29510例中国LN患者进行统计分析，数据显示LN是仅次于感染，导致SLE患者死亡的第二大原因（图1），因此LN的治疗对于延长患者生命具有十分重要的意义。
图1 引起SLE患者死亡的主要原因
LN的发病机制复杂，由多种免疫细胞及信号通路共同参与（图2）。免疫刺激性核酸通过激活树突状细胞、B细胞以及T细胞的活化，产生自身抗体和效应T细胞，引起一系列的免疫反应及炎症因子的表达，比如IL17，IFNα、TNF、IL1、IL6以及BCL-2等，引起肾脏细胞及小管间质等炎症的发生，造成结构损伤，最终导致LN。
图2 LN的细胞介导发病机制
由于LN疾病的复杂性，其准确诊断需要结合临床和实验室检查以及肾活检的结果。根据2019年《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，SLE患者出现以下一项临床和实验室检查异常时，即可诊断为LN：尿蛋白持续>0.5 g/24 h或随机尿检查尿蛋白 或尿蛋白/肌酐比>500 mg/g（50 mg/mmol）；细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；活动性尿沉渣（除外尿路感染，尿（红）白细胞>5个/HPF），或红（白）细胞管型。除了临床实验室检查，肾活检也是十分重要的诊断指标。当肾活检的病理特征显示为免疫复合物介导的肾小球肾炎时，可进一步确诊为LN。一项对300例LN样本以及560例非LN样本的研究分析显示，肾活检对于区分LN和非LN具有较高的特异性和敏感性，因此肾活检结果与临床表现相结合，可以更加准确的诊断是否为LN。
此外，通过肾活检结果能够明确LN的具体病理类型。根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）的分型标准，除了晚期硬化性LN外，主要分为五型（图3），I型LN的肾小球形态学正常，仅存在少量的系膜区免疫复合物沉积；II型LN出现系膜细胞增生以及基质增加，免疫复合物沉积比I型略有增加；III型及IV型均为增殖性LN，存在毛细血管内或血管外或球性细胞的增生，内皮下伴免疫复合物沉积，V型LN主要表现为系膜区病变以及免疫复合物的沉积。在这些病理类型中，增殖性LN以及混合V型LN最为常见。一项对1814例中国LN患者进行的回顾性分析，评估肾脏病理类型对肾脏预后的不良影响，结果显示IV型及IV V型LN患者占比最高，且长期肾脏存活率显著低于其他病理类型的患者，IV型患者20年肾脏生存率仅为64.2%，IV V型患者低至49.5%，提示IV型及IV V型LN患者具有更加严重的肾脏损害及不良预后。
图3 2003年ISN/RPS病理分型
LN的治疗应该尽早实现疾病缓解。从中国、EULAR以及KDIGO三大LN指南中对疾病缓解的定义来看，尿蛋白是疾病缓解的重要指标。治疗短期目标是要达到疾病的部分缓解，即在6-12个月内，尿蛋白水平较基线下降超过50%，且低于3.0 g/24 h，或者较基线下降超过50%，且尿蛋白肌酐比低于3.0，肾功能稳定或提高；治疗的长期目标是要达到完全缓解，当诱导治疗6-12个月后，尿蛋白小于0.5-0.7g/24h或尿蛋白肌酐比小于0.5，并且肾功能稳定或有所提高，即视为达到完全缓解，但是如果存在肾病范围的尿蛋白，治疗时间可延长至18-24个月。若经过治疗后仍未达到缓解，则表明患者对于治疗无响应，需分析具体原因，调整治疗方案以实现疾病的缓解。
实现疾病缓解，能够有效降低LN的复发率。在一项回顾性研究中分析了80名经诱导治疗12周的III或IV型LN患者3年内的疾病复发率和累积完全缓解率，以评估疾病早期缓解对疾病复发及长期缓解的影响。诱导治疗后实现部分缓解的患者3年内疾病复发率为42.9%，最终累积完全缓解率为90.7%，未达到部分缓解组患者3年复发率高达68.5%，累积完全缓解率仅为61.5%（图4）。这提示我们实现疾病早期缓解有利于降低LN的复发率，提高长期的疾病缓解率。
图4 a. LN患者的3年内复发情况；b. LN患者3年累积完全缓解率
实现疾病缓解对于改善LN患者的远期预后也十分重要。一项研究对86名经过免疫抑制治疗的LN患者进行10年以上的随访，统计治疗后实现不同缓解程度患者的生存率、肾脏生存率以及无ESRD患者率，评估疾病缓解对于远期预后的影响。结果发现治疗达到完全缓解和部分缓解的患者的远期预后显著优于无响应的患者，其中完全缓解患者的10年生存率、肾脏生存率以及无ESRD患者率比无响应患者分别提高49%、75%、79%，因此实现疾病缓解能够显著改善LN的远期预后情况。
综上所述，LN发病率较高，是导致SLE患者死亡的第二大原因。因此，LN的治疗对于延长SLE患者生命至关重要。而达标治疗的治疗理念应始终贯穿全程治疗过程，遵循达标治疗，有助于改善LN的预后，降低疾病复发率。
参考文献：
1.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南. 中华医学杂志, 2019, 99(44):3441-3455.
2.Clin Rheumatol. 2019 Jan;38(1):107-115.
3.Nat Rev Nephrol. 2017 Aug;13(8):483-495.
4.Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Nov 7;14(11):1605-1615.
5.Kidney Int. 2018 Apr;93(4):789-796.
6.Lupus. 2015 Dec;24(14):1468-78.
7.Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):713-723.
8.KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021; 100(4): S1–S276.
9.Arthritis Res Ther. 2017 Jan 13;19(1):4.
10.Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Jan;3(1):46-53.
免E学苑，您的互联网学术交流平台！
联系客服
