静推托拉塞米 40 mg，24 h 尿量 1500 mL，是否存在利尿剂抵抗？

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。对于慢性心衰加重及急性心衰发作的患者，避免液体超负荷的管理是控制病情的治疗基石。但在临床上，无论短期或长期使用利尿剂，均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗，其在心力衰竭患者中的发生率为 20%～30%。

病例回顾

患者，男性，70 岁，身高 177 cm，体质量 85 kg，因「反复胸痛 6 年，胸闷气急 3 年，加重 1 个月」入院。

患者 6 年前因急性广泛前壁心肌梗死，植入支架一枚。出院后规律服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片以及美托洛尔缓释片。

2019 年 11 月患者再次因胸闷、气急在我科住院治疗，查超声心动图示全心腔增大，心功能不全（LVEF 35%），予利尿、强心等对症治疗后好转出院，出院后口服托拉塞米片（20 mg qd）。

1 个月前患者无明显诱因再次出现胸闷气喘不适，同时伴夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸，小便减少，双下肢逐步出现中重度水肿，逐渐增加托拉塞米剂量至 40 mg qd，小便较前增多，但仍感胸闷气喘，现患者为求进一步控制心衰症状入院。

患者院外使用托拉塞米片（40 mg qd）利尿，但水钠潴留仍较严重，提示疗效不佳。入院后改为静推托拉塞米注射液（40 mg qd），次日患者 24 h 尿量为 1500 mL，医生、药师共同评估后认为患者存在利尿剂抵抗。

心衰的利尿治疗

容量管理是心衰管理中的一个重要组成部分，《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》指出：有液体潴留证据的心衰患者如无禁忌证均应使用利尿剂，根据患者的反应调整剂量。临床常用的利尿剂的初始和最大日剂量见表 1。

表 1. 慢性心力衰竭的常用利尿剂和剂量

什么是利尿剂抵抗？

心衰患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果（图 1）。

图 1. 心力衰竭（绿线）和无心力衰竭（蓝线）患者的袢利尿剂剂量-反应曲线（心衰使曲线向下右移，即需要更高剂量的利尿剂以达到相同程度的利尿反应）

尤其是对于慢性心衰患者，每天使用呋塞米达 80 mg 以上仍不能消除水肿，或是呋塞米 160 mg 口服，每日 2 次，而尿钠排出少于 90 mmol，或静脉应用袢利尿剂后体重不减少或未出现液体负平衡，表明存在利尿剂抵抗。

关于利尿剂抵抗，目前有 3 个独立的评价标准：1）滤过钠排泄分数（FENa）< 0.2%；2）尿 Na < 50 mmol/L；3）尿 Na /K < 1.0。

对于存在容量超负荷的患者，给予利尿剂后短时间内无法达到目标尿钠范围或尿量可以预测利尿剂抵抗（图 1）。

图 2. 失代偿性心力衰竭患者启动并调整利尿治疗方案的流程

长期使用袢利尿剂使远曲小管的滤液中钠浓度持续过高、患者饮食依从性差、肠道淤血致口服药物吸收减少、肾功能不全致肾血流灌注不足、合并使用影响尿钠排泄的药物等均会导致利尿剂抵抗。

利尿剂抵抗的处理措施？

· 口服给药更改为静脉给药

静脉注射途径可以改善利尿剂的疗效，尤其是胃肠道水肿影响药物吸收时效果更明显。呋塞米可以每天 2～3 次推注。由于袢利尿剂的作用时间短，相对于静脉推注，用输液泵进行持续灌注疗法可避免因利尿剂浓度下降引起的钠潴留反弹。

袢利尿剂持续输注的剂量：呋塞米 3～200 mg/h（常用 10～20 mg/h），布美他尼：0.5 mg 静脉注射后继以 0.5 mg/h 连续输注。

· 更换袢利尿剂或联合应用不同种类的利尿剂

口服呋塞米利尿效果不佳时，可试着更换为生物利用度更高的布美他尼或托拉塞米。若袢利尿剂现有剂量的利尿效果不佳，通常不是增加应用的频次，而是需要增加单次用药的剂量。当单独应用袢利尿剂至最大剂量利尿反应仍不佳时，可联合使用噻嗪类利尿剂和/或螺内酯。

· 联用改善肾血流的药物

对血压偏低的心衰患者，在常规利尿剂治疗的基础上，可短期应用小剂量多巴胺 2～5 μg/kg/min 改善肾血流灌注。若心衰症状仍不能改善，可尝试联用重组人利钠肽，负荷剂量为 1.5～2 μg/kg，维持剂量速率为 0.0075～0.001 μg/kg/min。  

注：呋塞米注射液呈碱性，多巴胺注射液呈酸性，两者存在配伍禁忌，不能直接将多巴胺注射液和呋塞米注射液混合。如果必须合用，需分开配伍，且建议呋塞米以盐水做溶媒、多巴胺以糖水做溶媒。

· 联用新型利尿剂托伐普坦

托伐普坦是一种新型加压素 V2 受体拮抗剂，只排水、不排钠，与袢利尿剂有协同作用，是治疗心源性水肿、缓解液体潴留的有效方法，尤其适用于合并低钠血症的患者。但托伐普坦可能增加低血容量和肾功能损害风险，仅适合短期应用，需更严密地监测。

· 血液超滤、血液透析或腹膜透析

心衰容量超负荷且利尿剂疗效不佳者，可考虑血液超滤治疗，若合并急性肾损伤或严重肾功能不全，选择血液透析等肾脏替代治疗。慢性心衰患者长期利尿剂抵抗，或合并慢性肾功能不全可行腹膜透析治疗。

小 结

利尿是心衰治疗的基石，而利尿剂抵抗是导致心衰患者预后恶化的独立因素，可通过评估患者经初始治疗后的容量超负荷的改善情况识别利尿剂抵抗。

治疗期间，每日体质量变化是最可靠的监测利尿效果和调整利尿剂量的指标，体重每天减轻 0.5～1.0 kg 为宜。一旦症状缓解，病情控制，即以最小剂量长期维持并根据液体潴留的情况随时调整。

专家

点

评

尽管所有的心力衰竭指南都在强调心力衰竭治疗的「黄金搭档」，「金三角」，「新四联」等等这些可以改善心力衰竭预后的用药，但是利尿剂仍是心力衰竭临床治疗离不开的药物。它不仅可以改善生活质量，也是帮助患者渡过危险阶段，从而在某种程度上延长寿命的基石治疗药物。

多年来，人们既离不开利尿剂，又对利尿剂有很多的偏见。用好利尿剂是不容易的，因为利尿剂应用不当会增加副作用甚至增加风险。

在利尿剂的应用中，利尿剂抵抗是令医生最头痛的原因之一，虽然多年来人们一直在探讨，但是对利尿剂抵抗的处理仍非常棘手，这其中寻找利尿剂抵抗的原因很重要，同时，选择不同的利尿剂、不同的利尿剂剂量、不同的利尿剂给药方式、不同的药物联合应用等等都是临床在尝试的应对措施。

本文通过案例引出利尿剂抵抗的问题，给出了利尿剂抵抗的常见原因和处理流程与思路，对于临床具有很好的借鉴意义，值得学习。