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HCQ严重不遵从和与随后一年的SLE发作风险、早期损害以及5年内的死亡风险相关。
在今年刚结束的欧洲抗风湿联盟(EULAR)年会上,解读了尚未正式发表的系统性红斑狼疮(SLE)管理指南。其中第一条“建议羟氯喹(HCQ)为SLE一线治疗药物,目标剂量5mg/kg,除非存在禁忌症,推荐用于所有SLE患者。”
SLE患者减量或停药存在哪些危害,值得国内外指南均推荐SLE患者需要长期全程使用?2023年7月发表的一个大规模、国际性、多中心、纵向队列研究(SLICC新发病例队列)发现,严重不遵从使用HCQ与随后一年的SLE发作风险,1、2和3年的损害风险,以及5年的死亡风险独立相关。
笔者将在此和大家一起解读这项研究,同时和大家一起复习一下近年来国内国际指南中关于HCQ使用的重点内容,加深对HCQ使用方法、注意事项等方面的认识。
SLICC新发病例队列是一个国际多中心研究(包含北美、欧洲和亚洲的11个国家的33个医学中心)。患者在诊断为SLE的15个月内被纳入研究,并且在入组时至少开具了超过3个月HCQ用药处方。研究一共筛选1849名患者,其中有824名在入组时已接受了至少3个月的HCQ治疗。但共有663名受试者符合纳入标准,660名(99.5%)受试者入组时(定义为T0)采集血清样本测量HCQ水平。随访的中位数为T0后的6.1年(IQR 3.0–9.7年),有401名(61%)患者随访至少5年。HCQ严重不依从被定义为血清HCQ水平<106ng/ml或<53ng/ml发现血清中的平均HCQ浓度为469±223ng/ml,全血中的平均HCQ浓度为916±449ng/ml。通过外推的方法得出了HCQ严重不依从的阈值:处方HCQ剂量为400mg/天时,血清HCQ浓度<106ng/ml(相当于全血中的200ng/ml)属于严重不依从;处方HCQ剂量为200mg/天时,血清HCQ浓度<53ng/ml(相当于全血中的100ng/ml)属于严重不依从。SLE复发是指在T0后的第一年内,出现以下至少一种事件的复合结局:(b) 开始重新启用泼尼松(口服或静脉)或其他免疫抑制剂疗程(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酯、利妥昔单抗、口服或静脉环磷酰胺);(c) 上次随访后出现新的肾脏受累,包括新的活动性肾炎,定义为血尿(>5个红细胞/高倍视野)、脓尿(>5个白细胞/高倍视野),在排除其他原因后的情况,新的或近期增加的尿蛋白排泄量>500 mg/24h,或血红素颗粒或红细胞管型,或新的肾病综合征。(d)损伤增加是指在T0后的5年内SDI增加≥1分。总的来说,研究人群中有48人(7.3%)属于HQA严重不依从人群,其中28人(4.2%)的血清HCQ水平无法量化。图1显示了整体人群中以及按处方HCQ剂量划分的HCQ水平分布情况。图1.显示了整体人群中以及按处方HCQ剂量划分的HCQ水平分布情况。T0时HCQ严重不依从与1年后SLE恶化的风险关系在T0之后的一年内,无HCQ严重不依从的患者中有163人(26.6%)出现了SLE恶化,而有严重HCQ不依从的患者中有28人(58.3%)出现了SLE恶化。在无严重不依从的患者中,SLEDAI-2K至少增加了4分的情况发生在57人(9.3%),而在有严重不依从的患者中为11人(22.9%)。重新启用泼尼松和/或其他免疫抑制药物在无严重不依从的患者有78人(12.7%),而有严重不依从的患者中有16人(33.3%)。新的肾脏受累分别在无严重不依从的患者中识别出62人(10.1%)以及有严重不依从的患者中识别出8人(18.8%)。在单变量分析中,年龄、种族、T0时的SLEDAI-2K、T0时的免疫抑制治疗状况以及严重HCQ不依从都与SLE恶化风险相关(表1)。在多变量分析中,严重不依从构成了SLE患者病情恶化最重要的独立风险因素(调整后的OR为 3.32;95%CI 1.78–6.28)(表1)。T0时HCQ严重不依从与5年后损害风险(SDI增加了至少1分)的关系在T0入组后的5年随访期间,SDI增加了至少1分患者共有167名(25.3%):其中152名患者(24.8%)无严重不依从,而15名患者(31.2%)有严重不依从。可以看到,SLE积累的损害轨迹在1年、2年和3年时分开,然后在5年时趋于融合(图2)。SLE恶化的风险在第一年(aHR 4.26;95%CI 1.40–13)、T0和第2年之间(aHR 3.54;95%CI 1.83–6.86)以及T0和第3年之间(aHR 1.92;95%CI 1.05–3.50)更高。在T0之后的5年内,共有11名患者死亡,其中包括3名严重不依从HCQ的患者。在单变量分析中,5年期间有HCQ严重不依从的患者死亡风险的危险比为5.41(95% CI 1.43–20.39)(表4)。这3名HCQ严重不依从患者的死因包括SLE引起的多脏器功能衰竭和心脏填塞、可能的伴有晚期肾脏疾病的败血性休克,以及心肺骤停合并呼吸衰竭。总的来说,在这个大规模、国际性、多中心、纵向研究队列中,HCQ严重不依从和与随后一年的SLE发作风险、早期损害以及5年内的死亡风险相关。SLE患者长期持续使用羟氯喹可减少疾病损害与不良结局风险,其重要程度已不言而喻。HCQ通过阻滞B细胞抗原受体及TLR-9途径的共刺激,发挥抗炎作用。同时通“亲溶酶体作用”,引起的溶酶体pH值升高,从而阻止细胞内TLR的功能性转化,干扰依赖酸性环境的亚细胞区室的正常生理功能。此外,HCQ还有阻断紫外线的吸收的功能。因此,在SLE的治疗中,HCQ被称为SLE的锚定用药/背景用药,在控制皮疹和减轻光敏感方面有独特优势。2021版APLAR SLE指南提出:建议所有SLE患者常规使用HCQ(有禁忌症者除外),剂量≤5mg/kg/d。
2023版中国SLE诊疗规范提出:所有无禁忌的SLE患者均应长期接受羟氯喹治疗,羟氯喹治疗前应行眼科检查。建议所有SLE患者都应使用HCQ。基于现有的证据表明剂量低于5mg/kg/d(实际体重)的HCQ的视网膜毒性风险很低。2023版EULAR SLE管理指南同样提出:推荐所有SLE患者都推荐使用HCQ治疗,除非存在禁忌症,目标剂量5mg/kg。应注意复发风险和视网膜毒性,据此进行个体化治疗。上述指南建议除强调HCQ长期使用的重要性外,不难看出同样要求临床医生在给SLE患者用药时需警惕患者长期应用时视网膜毒性的发生。除此之外我们还需关注什么?在安全性方面,HCQ总体安全性较高,需注意的不良反应包括2个方面:既往研究表明,如果长期使用HCQ,可能引起视网膜毒性,连续应用HCQ达20年,视网膜异常患病率超过10%。HCQ药物相关的视网膜病主要危险因素包括治疗持续时间、剂量、慢性肾脏疾病及基础的视网膜或黄斑疾病。但既往关于HCQ有效性的研究,多是基于6.5mg/kg/d的剂量,于现有的证据表明剂量低于5毫克/公斤/天(实际体重)的HCQ的视网膜毒性风险很低。患者在长期治疗缓解情况下可以降低HCQ的药物剂量,虽然目前并没有研究支持这个策略。对于视网膜毒性症状方面,2023版中国SLE诊疗规范明确提出了监测视网膜病变的计划:羟氯喹治疗前应行眼科检查,具有高风险(长期服用和/或使用高剂量羟氯喹、伴有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等)的SLE患者建议每年进行1次眼科检查,具有低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。对于妊娠的SLE患者,HCQ可降低 SLE 孕妇的早产率、减少SLE复发、减轻病情,同时降低发生胎儿不良结局的风险,持续的HCQ治疗可降低妊娠期间和产后SLE的复发,如无禁忌,建议在整个妊娠期间持续使用。对妊娠期疾病活动的患者,可考虑激素、HCQ与在妊娠期间可用的免疫抑制剂联合使用来控制病情。SLE患者妊娠期间使用硫唑嘌呤不会造成胎儿致畸,同时可降低疾病复发的风险并改善胎儿结局。对于有使用HCQ禁忌症的SLE患者(以合并器官损害的为主要表现),建议联合使用免疫抑制剂和生物制剂进行治疗。常见的用于SLE治疗的免疫抑制剂包括:环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、他克莫司、环孢素等。常见的用于SLE治疗的生物制剂包括:贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普等。对于有使用HCQ禁忌症的SLE患者,如果是以顽固性皮疹为表现,如无禁忌症,可考虑加用沙利度胺治疗。沙利度胺通过稳定细胞溶酶体膜,抑制中性粒细胞趋化而产生抗炎作用。同时,沙利度胺可抑制单核细胞来抑制TNF-α,对SLE的顽固性皮损(亚急性皮损)有很好的作用。参考文献:
[1]Nguyen Y, Blanchet B, Urowitz MB, et al. Association between severe non-adherence to hydroxychloroquine and SLE flares, damage, and mortality in 660 patients from the SLICC Inception Cohort. Arthritis Rheumatol. 2023;10.1002/art.42645.[2]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-745. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089[3]2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南,《中华内科杂志》2020,59(03)[4]Oku K, Hamijoyo L, Kasitanon N, et al. Prevention of infective complications in systemic lupus erythematosus: A systematic literature review for the APLAR consensus statements. Int J Rheum Dis. 2021;24(7):880-895. doi:10.1111/1756-185X.14125
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