指南为何推荐全程使用羟氯喹？严重不依从的狼疮患者，半数恶化！

*仅供医学专业人士阅读参考

HCQ严重不遵从和与随后一年的SLE发作风险、早期损害以及5年内的死亡风险相关。

撰文 | 姚小燕

在今年刚结束的欧洲抗风湿联盟（EULAR）年会上，解读了尚未正式发表的系统性红斑狼疮（SLE）管理指南。其中第一条“建议羟氯喹（HCQ）为SLE一线治疗药物，目标剂量5mg/kg，除非存在禁忌症，推荐用于所有SLE患者。”

SLE患者减量或停药存在哪些危害，值得国内外指南均推荐SLE患者需要长期全程使用？2023年7月发表的一个大规模、国际性、多中心、纵向队列研究（SLICC新发病例队列）发现，严重不遵从使用HCQ与随后一年的SLE发作风险，1、2和3年的损害风险，以及5年的死亡风险独立相关。

笔者将在此和大家一起解读这项研究，同时和大家一起复习一下近年来国内国际指南中关于HCQ使用的重点内容，加深对HCQ使用方法、注意事项等方面的认识。

图 研究截图

HCQ严重不依从的SLE患者，58.3%恶化！

（上下滑动可查看完整结果）

❖筛选人群定义

SLICC新发病例队列是一个国际多中心研究（包含北美、欧洲和亚洲的11个国家的33个医学中心）。患者在诊断为SLE的15个月内被纳入研究，并且在入组时至少开具了超过3个月HCQ用药处方。

研究一共筛选1849名患者，其中有824名在入组时已接受了至少3个月的HCQ治疗。但共有663名受试者符合纳入标准，660名（99.5%）受试者入组时（定义为T0）采集血清样本测量HCQ水平。随访的中位数为T0后的6.1年（IQR 3.0–9.7年），有401名（61%）患者随访至少5年。

HCQ严重不依从被定义为血清HCQ水平<106ng/ml或<53ng/ml

发现血清中的平均HCQ浓度为469±223ng/ml，全血中的平均HCQ浓度为916±449ng/ml。通过外推的方法得出了HCQ严重不依从的阈值：处方HCQ剂量为400mg/天时，血清HCQ浓度<106ng/ml（相当于全血中的200ng/ml）属于严重不依从；处方HCQ剂量为200mg/天时，血清HCQ浓度<53ng/ml（相当于全血中的100ng/ml）属于严重不依从。

❖SLE复发定义如下：

SLE复发是指在T0后的第一年内，出现以下至少一种事件的复合结局：

（a） SLEDAI-2K分数至少增加4分；

（b） 开始重新启用泼尼松（口服或静脉）或其他免疫抑制剂疗程（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酯、利妥昔单抗、口服或静脉环磷酰胺）；

（c） 上次随访后出现新的肾脏受累，包括新的活动性肾炎，定义为血尿（>5个红细胞/高倍视野）、脓尿（>5个白细胞/高倍视野），在排除其他原因后的情况，新的或近期增加的尿蛋白排泄量>500 mg/24h，或血红素颗粒或红细胞管型，或新的肾病综合征。

（d）损伤增加是指在T0后的5年内SDI增加≥1分。

总的来说，研究人群中有48人（7.3%）属于HQA严重不依从人群，其中28人（4.2%）的血清HCQ水平无法量化。图1显示了整体人群中以及按处方HCQ剂量划分的HCQ水平分布情况。

图1.显示了整体人群中以及按处方HCQ剂量划分的HCQ水平分布情况。

            

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T0时HCQ严重不依从与1年后SLE恶化的风险关系

在T0之后的一年内，无HCQ严重不依从的患者中有163人（26.6%）出现了SLE恶化，而有严重HCQ不依从的患者中有28人（58.3%）出现了SLE恶化。

在无严重不依从的患者中，SLEDAI-2K至少增加了4分的情况发生在57人（9.3%），而在有严重不依从的患者中为11人（22.9%）。

重新启用泼尼松和/或其他免疫抑制药物在无严重不依从的患者有78人（12.7%），而有严重不依从的患者中有16人（33.3%）。

新的肾脏受累分别在无严重不依从的患者中识别出62人（10.1%）以及有严重不依从的患者中识别出8人（18.8%）。

在单变量分析中，年龄、种族、T0时的SLEDAI-2K、T0时的免疫抑制治疗状况以及严重HCQ不依从都与SLE恶化风险相关（表1）。在多变量分析中，严重不依从构成了SLE患者病情恶化最重要的独立风险因素（调整后的OR为 3.32；95%CI 1.78–6.28）（表1）。

表1.SLE患者病情恶化的独立风险因素

       

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T0时HCQ严重不依从与5年后损害风险（SDI增加了至少1分）的关系

在T0入组后的5年随访期间，SDI增加了至少1分患者共有167名（25.3%）：其中152名患者（24.8%）无严重不依从，而15名患者（31.2%）有严重不依从。

可以看到，SLE积累的损害轨迹在1年、2年和3年时分开，然后在5年时趋于融合（图2）。SLE恶化的风险在第一年（aHR 4.26；95%CI 1.40–13）、T0和第2年之间（aHR 3.54；95%CI 1.83–6.86）以及T0和第3年之间（aHR 1.92；95%CI 1.05–3.50）更高。

        图2.SLE患者累积相关损害

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T0时HCQ严重不依从的患者5年内死亡的情况

在T0之后的5年内，共有11名患者死亡，其中包括3名严重不依从HCQ的患者。在单变量分析中，5年期间有HCQ严重不依从的患者死亡风险的危险比为5.41（95% CI 1.43–20.39）（表4）。这3名HCQ严重不依从患者的死因包括SLE引起的多脏器功能衰竭和心脏填塞、可能的伴有晚期肾脏疾病的败血性休克，以及心肺骤停合并呼吸衰竭。

表2.5年后及T0时期死亡风险比

总的来说，在这个大规模、国际性、多中心、纵向研究队列中，HCQ严重不依从和与随后一年的SLE发作风险、早期损害以及5年内的死亡风险相关。

HCQ在指南共识中的地位

SLE患者长期持续使用羟氯喹可减少疾病损害与不良结局风险，其重要程度已不言而喻。HCQ通过阻滞B细胞抗原受体及TLR-9途径的共刺激，发挥抗炎作用。同时通“亲溶酶体作用”，引起的溶酶体pH值升高，从而阻止细胞内TLR的功能性转化，干扰依赖酸性环境的亚细胞区室的正常生理功能。此外，HCQ还有阻断紫外线的吸收的功能。

因此，在SLE的治疗中，HCQ被称为SLE的锚定用药/背景用药，在控制皮疹和减轻光敏感方面有独特优势。

问

HCQ在指南共识的地位有多重要？

2021版APLAR SLE指南提出：建议所有SLE患者常规使用HCQ（有禁忌症者除外），剂量≤5mg/kg/d。

2023版中国SLE诊疗规范提出：所有无禁忌的SLE患者均应长期接受羟氯喹治疗，羟氯喹治疗前应行眼科检查。

建议所有SLE患者都应使用HCQ。基于现有的证据表明剂量低于5mg/kg/d（实际体重）的HCQ的视网膜毒性风险很低。

2023版EULAR SLE管理指南同样提出：推荐所有SLE患者都推荐使用HCQ治疗，除非存在禁忌症，目标剂量5mg/kg。应注意复发风险和视网膜毒性，据此进行个体化治疗。

使用HCQ该注意什么？

上述指南建议除强调HCQ长期使用的重要性外，不难看出同样要求临床医生在给SLE患者用药时需警惕患者长期应用时视网膜毒性的发生。除此之外我们还需关注什么？

在安全性方面，HCQ总体安全性较高，需注意的不良反应包括2个方面：

1.视网膜毒性症状（如视网膜黄斑变性）

2.非视网膜症状

既往研究表明，如果长期使用HCQ，可能引起视网膜毒性，连续应用HCQ达20年，视网膜异常患病率超过10%。HCQ药物相关的视网膜病主要危险因素包括治疗持续时间、剂量、慢性肾脏疾病及基础的视网膜或黄斑疾病。

但既往关于HCQ有效性的研究，多是基于6.5mg/kg/d的剂量，于现有的证据表明剂量低于5毫克/公斤/天（实际体重）的HCQ的视网膜毒性风险很低。患者在长期治疗缓解情况下可以降低HCQ的药物剂量，虽然目前并没有研究支持这个策略。

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视网膜毒性症状

对于视网膜毒性症状方面，2023版中国SLE诊疗规范明确提出了监测视网膜病变的计划：

羟氯喹治疗前应行眼科检查，具有高风险（长期服用和/或使用高剂量羟氯喹、伴有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等）的SLE患者建议每年进行1次眼科检查，具有低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。

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非视网膜症状

对于妊娠的SLE患者，HCQ可降低 SLE 孕妇的早产率、减少SLE复发、减轻病情，同时降低发生胎儿不良结局的风险，持续的HCQ治疗可降低妊娠期间和产后SLE的复发，如无禁忌，建议在整个妊娠期间持续使用。

对妊娠期疾病活动的患者，可考虑激素、HCQ与在妊娠期间可用的免疫抑制剂联合使用来控制病情。SLE患者妊娠期间使用硫唑嘌呤不会造成胎儿致畸，同时可降低疾病复发的风险并改善胎儿结局。

若有使用HCQ的禁忌症，有什么可替代的选择？

对于有使用HCQ禁忌症的SLE患者（以合并器官损害的为主要表现），建议联合使用免疫抑制剂和生物制剂进行治疗。

常见的用于SLE治疗的免疫抑制剂包括：环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、他克莫司、环孢素等。常见的用于SLE治疗的生物制剂包括：贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普等。

对于有使用HCQ禁忌症的SLE患者，如果是以顽固性皮疹为表现，如无禁忌症，可考虑加用沙利度胺治疗。沙利度胺通过稳定细胞溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化而产生抗炎作用。同时，沙利度胺可抑制单核细胞来抑制TNF-α，对SLE的顽固性皮损（亚急性皮损）有很好的作用。

参考文献：

[1]Nguyen Y, Blanchet B, Urowitz MB, et al. Association between severe non-adherence to hydroxychloroquine and SLE flares, damage, and mortality in 660 patients from the SLICC Inception Cohort. Arthritis Rheumatol. 2023;10.1002/art.42645.

[2]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-745. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

[3]2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南，《中华内科杂志》2020，59(03)

[4]Oku K, Hamijoyo L, Kasitanon N, et al. Prevention of infective complications in systemic lupus erythematosus: A systematic literature review for the APLAR consensus statements. Int J Rheum Dis. 2021;24(7):880-895. doi:10.1111/1756-185X.14125