2018年肾小球疾病研究进展系列（三）—IgA肾病的精准化治疗

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，特征性病理表现为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，并因此而命名。IgA肾病是一种复杂性疾病，迄今为止IgA肾病的发病机制并未完全明晰。目前多重打击致IgA肾病发病的学说获得学术界广泛认可。此学说认为IgA肾病患者循环中具有O-糖基化异常的IgAl分子(一重打击)和针对这种异常O-糖链的IgAl自身抗体(二重打击)，这两种蛋白结合后形成循环IgAl复合物(三重打击)，进而沉积在肾脏引起肾脏损伤(四重打击)导致IgA肾病的发生和进展。

由于IgA肾病患者的临床表现和预后差异较大，针对IgA肾病的发病机制从不同途径上干预而达到精准化治疗越来越受到重视。

01

补体系统的靶向治疗

以往的研究证实多条补体系统活化参与了IgA肾病的发病机制，目前以干预补体系统为目标的治疗策略被逐渐试用于IgA肾病治疗领域。例如，以抑制补体活化为靶标的药物，包括依库珠单抗(重组人源型C5单克隆抗体，eculizumab，商品名Soliris)和0MS-721(MASP2抑制剂)在IgA肾病治疗中均被应用。依库珠单抗在治疗儿童新月体IgA肾病和紫癜性肾炎的个案中获得了降低尿蛋白和稳定肾功能的显著疗效，而有一例患者在停止依库珠单抗治疗后肾功能出现恶化心。0MS-721对4例激素治疗无效的IgA肾病患者的治疗过程中取得了显著疗效，平均尿白蛋／肌酐比值(uACR)下降率达到77％，且患者肾功能维持稳定。这些临床治疗的个案报道提示靶向干预补体系统在IgA肾病中应用前景良好，补体系统干预有望成为IgA肾病的新型治疗策略。

02

药物靶向释放

NEFIGAN试验是一项双盲、随机、安慰剂对照的2b期试验，旨在评估新型布地奈德靶向释放剂（TRF-布地奈德）远端回肠靶向定位给药治疗IgA肾病的安全性和有效性。该研究结果表明，TRF-布地奈德16 mg/d联合RAS阻断优化治疗可降低IgA肾病患者蛋白尿，继而降低终末期肾病进展风险。TRF-布地奈德有望成为首个靶向作用于肠黏膜免疫系统治疗IgA肾病的特异性药物。

03

BAFF的靶向治疗

Blisibimod的靶向分子是B细胞激活因子（BAFF），BAFF介导了多种自身免疫性疾病。BRIGHT-SC是Blisibimod治疗IgAN的随机、双盲、安慰剂对照组的II期临床试验。在这个试验中，接受Blisibimod治疗24周后，患者被分为继续治疗到104周或安慰剂治疗或停止治疗。目前该研究结果尚未公布。

参考文献

1.Wu Meng-Yu, Chen Chien-Sheng, Yiang Giou-Teng, et al. The Emerging Role of Pathogenesis of IgA Nephropathy. J Clin Med. 2018,7(8):225. Doi:10.3390/jcm7080225

2.朱厉,张宏.IgA肾病的精准医学研究进展:IgA肾病中补体系统的活化及临床意义[J].中华医学杂志, 2018,98(14):1044-1047.DOI:10.3760/cma.j.issn.

3.Fellström Bengt C, Barratt Jonathan, Cook Heather, et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2017,389(10084):2117-2127. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30550-0.

文字| 张承宁

编辑| 金鑫  潘艳艳 【江苏省人民医院肾内科】

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