作者简介
宋岩教授,解放军总医院第一附属医院肾内科主任医师、肾内科副主任,长期从事肾脏病的临床诊治及研究工作,在原发性及继发性肾脏病的诊治方面拥有丰富经验,擅长肾脏病理诊断及透析血管通路工作。中国医师协会肾内科医师分会全国委员、世界华人肾脏医师协会委员、中国药理学会药源性疾病委员会常委、中国药理学会药源性肾病分会副主任委员、北京康复医学会肾病分会理事、中国中药协会肾病中药发展研究委员会委员。
病历摘要
女性,47岁,因「双下肢浮肿伴尿检异常20余日」于2017-11-13入院。
2017-10-16日出现双下肢浮肿,当地医院查BP 120/80mmHg,双下肢水肿。查:尿蛋白 3 、潜血 3 ,尿蛋白定量5~6 g/d,血HB 93g/L,ALB 18.5g/L,血肌酐正常,补体C3正常,C4 0.12g/L。超声示泥沙样胆囊结石。
予甲泼尼龙40mg/d静滴×6d,复查尿蛋白定量1.78g/d,后口服甲泼尼龙40mg/d。2017-11-3日当地复查尿常规蛋白3 、潜血2 ,尿蛋白定量3.56 ~ 2.48 g/d,血ALB 26.7 ~ 11.7 g/L,HB 105g/L,高脂血症,血肌酐正常,补体C3 0.76 g/L,C4 0.1g/L,甲泼尼龙增至48mg/d。
入院查体:BP 120/80mmHg。贫血貌。双下肢浮肿。
实验室检查:血PLT 178*10E9/L、Hb 130g/L、WBC 8.5 10E9/L。 Scr 71umol/L、BUN 12.10mmol/L、GLU 3.82mmol/L、ALB 14.5g/L 、GLO 19.2g/L,补体C4 0.15g/L、补体C3 0.97g/L、TG 2.27mmol/L、CHO 8.82mmol/L。尿蛋白定量 5.46g/24h,镜下血尿。血PLA2R阴性,ANA、ds-DNA、AANCA及GBM抗体阴性。乙肝及丙肝病毒阴性。超声:双肾大小形态如常。
个人史:患者41岁时有卵巢囊肿切除术史,有刨腹产史。
家族史:父亲死于肺癌,母亲体健,母亲家族中有4个舅舅,除2个战争中去世外,另2个舅舅无肾脏病史。兄弟姐妹5人,大姐58岁,一哥哥三姐姐均体健,尿常规正常,5人均无听力异常病史。女儿体健,尿常规及尿沉渣均未见镜下血尿。
初步诊断
原发性肾小球疾病
肾病综合征
诊断到这一步,显然都没有什么问题,但是这不能满足肾脏病诊疗的需求,接下来,大家都知道要做什么了哇。Yes,就是肾活检,肾病综合征是肾活检非常强的一个适应症。
2017-11-16行肾穿刺
光镜:
9个肾小球,小球系膜细胞和基质无明显增生,基底膜无增厚。肾间质未见炎细胞浸润,小动脉管壁无增厚,管腔无狭窄。肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性,刷毛缘脱落。
免疫荧光:
2个肾小球,IgM 2 ,系膜区团块状沉积,IgG、IgA、C3、C1q、FBA阴性。
诊断:肾小球轻微病变,待电镜进步一检查。
电镜:
4个小球,肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合,基底膜弥漫变薄(厚度约90 ~ 240nm),未见明确致密层状改变,未见电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性,溶酶体增多;肾间质无明显病变。
电镜诊断:符合肾小球微小病变,不除外合并薄基底膜肾病。
怎么样,这个结果惊不惊喜,意不意外?
说实在的,小编也被这个结果吓了一跳,微小病变经常遇到,这个基底膜变薄是怎么一回事?
那么问题就来了:
1、MCD诊断成立吗?
2、薄基底膜肾病(TBMN)诊断成立吗?
3、怎么解释免疫荧光的IgM沉积?
患者MCD诊断成立吗?
支持点:
1. 中年女性,临床表现为肾病综合征,除外了常见的继发性肾脏病;
2. 电镜上皮细胞足突广泛融合,未见电子致密物沉积。
3. 光镜系膜细胞和基质未见增生病变,未见硬化及节段性硬化肾小球,间质未见炎细胞浸润,小管无萎缩;
4. 无HIV、梅毒等感染;肿瘤标志物阴性;无食物及药物过敏,近期起病前无昆虫叮咬史。
可疑之处:
1. MCD的基底膜变薄为局灶性的,而患者为弥漫性基底膜变薄,厚度约90~240nm,GBM小于250nm,足以诊断TBMN,和MCD是两个病;
2. 光镜仅9个肾小球,免疫荧光有IgM沉积,需除外FSGS。
薄基底膜肾病(TBMN)诊断成立吗?
支持点:
1. 电镜基底膜弥漫变薄(厚度约90~240nm);
2. 未见致密层分层状改变,无电子致密物沉积;
3. 肾功能正常,无双耳听力及眼部异常,家族中无尿毒症;
可疑之处:
1. 无肉眼及镜下血尿;
2. 无血尿家族史。
对于临床观察到的肾小球基底膜变薄,医生重点需要鉴别的疾病:Alport综合征和薄基底膜肾病。
Alport综合征
Alport综合征主要是胶原成分-IV胶原基因突变导致的疾病,遗传方式有三种:
1)X连锁显性遗传(约占80%),致病基因在X染色体基因上,遗传与性别有关,多见于男性。
2)常染色体隐性遗传(约占15%)。
3)常染色体显性遗传(北大一院的资料为1%)。
分别因编码不同IV型胶原ɑ5链的COL4A5和(或)COL4A6、COL4A3和(或)COL4A4突变所致。X连锁显性遗传Alport综合征的基因突变主要发生在编码IV型胶原ɑ5链的基因(COL4A5)。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原ɑ3链或者ɑ4链的基因COL4A3/COL4A4上。
Alport综合征主要累及肾脏、眼及耳,以血尿、进行性肾功能减退、感音神经性耳聋以及眼部病变为主要临床特征。
Alport综合征电镜表现为基底膜厚薄不均、撕裂以及致密层不规则的多层化表现,致密层不规则透明增厚区可见纤维丝,短的纤维丝与肾小球基底膜垂直,形成'网格'样表现,致密层之间可见颗粒状斑点样物质存在。可以出现节段性变薄,而特殊的基底膜撕裂现象更有意义。
目前诊断Alport综合征应包括临床-病理-基因三个方面:主要依据临床表现、家族史、肾组织基底膜IV胶原ɑ链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。
薄基底膜肾病
薄基底膜肾病为常染色体显性遗传或隐性遗传,以常染色体显性遗传为主,遗传基因定位在第2号染色体COL4A3/COL4A4区域,该区域为编码IV型胶原的α3和α4链的基因。电镜特点是基底膜均一变薄,可以有断裂。可见薄基底膜肾病的遗传基因与常染色体隐性遗传的Alport综合征基因位点相同。Alport综合征与某些由于COLA4A3或COLA4A4突变造成的薄基底膜肾病之间可能有过渡。
薄基底膜肾病(TBMN)的诊断标准
目前没有统一的诊断标准;
临床、家族史、实验室和病理检查,除外继发性肾小球病、Alport综合征;
唯一的病理特征改变为超微病理GBM呈弥漫性变薄,有作者提出GBM平均厚度≤250nm为GBM变薄的标准,可有节段性足突融合;
光镜检查多正常,但近年的研究发现可以有轻至中度系膜增生,甚至个别有新月体形成,也可有灶状的小管萎缩;
免疫荧光通常阴性,偶有IgM、C3在系膜区或肾小球毛细血管袢节段性分布。
薄基底膜肾病(TBMN)的临床
国外大宗肾活检报道薄基底膜肾病占肾活检病例的5%~10%,北大一院90年代报道占肾活检病例的3.2%,占单纯性血尿肾活检病例的11%。国内的研究显示TBMN占儿童单纯性血尿的28%~35% 。
薄基底膜肾病并非只限于儿童和少年,可发生于任何年龄,最小1岁最大年龄86岁,男女比例1:2-3 。
绝大部分患者表现为血尿,多数有血尿家族史,其中多数患者尤其是成人为持续性镜下血尿,上呼吸道感染期间或感染后、偶尔在剧烈运动后可出现肉眼血尿。也可以表现为间断性镜下血尿,部分患者可以没有血尿或仅有蛋白尿,少数成人患者以大量蛋白尿为主要临床表现。
文献中报道的薄基底膜肾病伴发于FSGS的更多,偶有薄基底膜肾病的病例出现肾病综合征范围的蛋白尿,有报道8例出现肾病综合征范围蛋白尿的8例中有5例合并FSGS。
约有50%的患者有遗传家族史,镜下血尿为持续或间断性的。
有研究显示,有8%活检证实的TBMN病人没有血尿。
回到这例病例上,薄基底膜肾病多数为良性家族性血尿,很少出现肾病综合征范围的蛋白尿。该患者肾组织光镜只有9个小球,因此需要排除FSGS,荧光有IgM沉积,更要考虑FSGS合并薄基底膜肾病的可能性。激素治疗敏感并不能做为MCD的诊断标准,部分FSGS激素也敏感,且容易复发。
怎么解释免疫荧光的IgM沉积?
有研究显示单纯看荧光,IgM dominant 的病例可以高达18%。因此,如何正确解读其中意义具有相当挑战性。尽管荧光染色比免疫组化稳定性好,但还是存在假阳性,遇到这样的病例最好重复一次荧光。
本例第一次的IgM染色
复查的IgM染色
再就是电镜非常重要,电镜看电子致密物比荧光要准确,如果有IgM系膜区沉积电镜应该能看到电子致密物。
电镜在明断IgM沉积方面具有重要的意义。电镜不仅可以佐证光镜和荧光的发现,有时还能够提供重要诊断线索。MGMlDs和MPGN with masked IgG就是典型例子。
大部分肾活检标本中的IgM阳性都是非特异性的,没有意义。只有免疫球蛋白仅IgM阳性 其所带轻链阳性 补体C3阳性 电镜下有电子致密物,我们才会认为这个IgM沉积致病。
该患者荧光IgM 2 ,但电镜未见电子致密物,怎么解释?
是非特异性沉积,没有形成免疫复合物所以看不到电子致密物。
该患者FSGS的可能性高吗?
我们知道IgM沉积在FSGS中阳性率较高,而FSGS和MCD有时是非常难以鉴别的疾病。那这个患者有没有可能是FSGS呢?
患者肾活检光镜虽然只有9个小球,但光镜9个肾小球 免疫荧光2个小球 电镜4个小球=15个小球,未见硬化及节段性硬化肾小球,间质无病变、小管未见萎缩,激素治疗敏感,这些特性更倾向于MCD诊断。同时我们也看到,薄基底膜肾病出现大量蛋白尿的更多是合并FSGS,因此不能完全除外FSGS。
这个患者可能会是少见的IgM肾病吗?
IgM肾病诊断的一个重要标准是必须有系膜增生,不仅是单纯lgM阳性,而且通常伴补体沉积。有人认为「IgMN」是MCD的一个亚型,这类病人往往对激素反应不好,最终多数发展成FSGS。也有可能这些病人本身就是漏网的FSGS, 不是真正的MCD。以往的IgM肾病的诊断由于很少做电镜,可能混杂了部分MCD和FSGS在里面,尤其是FSGS,即使光镜连续切片也只有80%左右的确诊率,还有20%多漏诊。综上,该患者基本可以排除IgM肾病。
这例的电镜结果有很多提示,不伴补体沉积的单纯的IgM沉积常常是非特异性沉积,或者是假阳性,没有意义。
综上所述,患者诊断为肾病综合征(微小病变)、薄基底膜肾病。本例肾病综合征是MCD引起的,薄基底膜肾病的足突病变只是足突节段性融合。薄基底膜肾病(TBMN)可以合并FSGS、MCD、IMN、IgAN。合并TBMN的IgAN国外文献报道发生率为19.2%,北大的资料为IgAN中有14.5%的病例出现薄基底膜肾病,另有部分病例出现基底膜节段性变薄。合并TBMN的IgAN病理类型多数为轻度系膜基质性肾炎,预后好。
治疗及随访
2017-10-16 泼尼松片 50mg/d
2017-11-26 尿蛋白定量 0.58g/24h,ALB 17.4g/L,Scr 60umol/L。
2017-12-24 ALB 33.2g/L、Scr 64umol/L、C3 0.92g/L、C4 0.13g/L。尿蛋白定量 0.18g/24h,尿常规蛋白阴性、潜血阴性。泼尼松开始减量。
2018-1-23 尿蛋白定量0.04g/24h,ALB 36.9g/L、Scr 67.0umol/L,尿常规:潜血阴性。泼尼松30mg/d。
2018-3-19 让患者步行3000米后复查尿常规潜血阴性、尿沉渣镜检未见红细胞 0-2/HP。
2018-3-20 尿蛋白定量0.03g/24h,Scr 69umol/L、ALB 37.5g/L,尿量1700ml。泼尼松 25mg/d。
2018-6-6 出现双下肢浮肿,查尿蛋白定量14.58 g/24h(1100ml)、ALB 25.2g/L、Scr 66umol/L、CHO 7.0mmol/L、C3 1.17g/L、C4 0.14g/L、Hb 105g/L,尿潜血阴性、尿沉渣镜检阴性。再次予甲泼尼龙80mg/d静滴x3日、后续甲泼尼龙32 mg/d口服 吗替麦考酚酯50mg bid。
小结
约8%的薄基底膜肾病(TBMN) 可以没有血尿,部分TBMN表现为间断性镜下血尿,少数患者可以表现为肾病综合征。
只有约50%的TBMN病例有明确的遗传家族史。
电镜在肾脏病理诊断中具有重要意义,这例如果没有电镜TBMN就会漏诊。肾脏病理诊断仅靠光镜及免疫荧光诊断是不够的,很多肾小球病如TBMN、MCD、FSGS、FNG、MIDD等靠电镜确诊,电镜和光镜、荧光是互相认证互补的。
还有问题有待进一步明确,如IgM沉积的问题。
基底膜弥漫性变薄就是薄基底膜肾病(TBMN)吗?正常人群的的基底膜厚薄情况呢?
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