多囊肾合并结节性硬化

「多囊肾」是肾内科非常常见的一类疾病，东南大学附属中大医院肾内科王彬、涂岩等医生近期在 Kidney International Report 上报道了一例以「多囊肾」为首要就诊目的的罕见 Case，下面我们一起来看看这例患者的曲折诊断之路。

病例介绍

患者，女性，33 岁，因「发现血肌酐升高 2 月余」入院。患者婚后十年一直未孕（未采取任何避孕措施），于外院查泌尿系统 B 超提示「多囊肾」，同时伴有血肌酐高（1.71 mg/dl），为进一步明确诊断，收住肾内科。患者自幼有「癫痫」病史，曾服用抗癫痫药物控制发作，十年前停药后未再发作。患者并无「多囊肾」和「癫痫」等家族史。

体格检查

入院后查体发现患者存在多发面部血管纤维瘤，舌纤维瘤，牙龈纤维瘤，右髋部色素脱失斑（2 cm × 1 cm）等独特表现（图 1）。

图 1

A、多发面部血管纤维瘤；

B、舌纤维瘤；

C、牙龈纤维瘤；

D、右髋部色素脱失斑（2cm × 1cm）。

 影像学检查

胸腹部 CT 提示肺淋巴管肌瘤，肝脏多发错构瘤、双侧多囊肾伴部分囊内出血，双肾多发血管平滑肌脂肪瘤（图 2）。多囊肾囊肿 CT 值为 8 ～ 20 Hu，而平滑肌脂肪瘤的 CT 值在-80 Hu 左右，这是囊肿性质鉴别的关键点之一。另外，颅脑 CT 我们还发现左侧颞叶有一边界清楚的稍高密度结节影（14 mm × 10 mm），多发钙化结节；颅脑 MRI 提示左侧脑室和皮质下脱髓鞘与结节（图 3）。

图 2

A、肺淋巴管肌瘤；

B、肝脏多发错构瘤；

C、双侧多囊肾伴部分囊内出血，双肾多发血管平滑肌脂肪瘤；

D、一例典型多囊肾影像学表现。

图 3

头颅 CT（A-B）：左侧颞叶有一边界清楚的稍高密度结节影（14 mm × 10 mm）；

头颅 CT（C-D）：多发钙化结节；

颅脑 MRI（E-F）：左侧脑室和皮质下脱髓鞘与结节。

结合患者的特征性的临床表现和影像学改变，我们将患者临床诊断修改为结节性硬化症（TSC）。

TSC 诊断标准如下

随后，我们对患者及其家属进行了肾脏疾病相关基因 Panel 检测，患者（先证者）基因检测结果显示：TSC2 及其下游 PKD1 同时存在基因缺失（图4）。患者家属（母亲、哥哥）该基因位点未见明显异常。此患者最终诊断为罕见的 TSC2/PKD1 邻接综合征。

图 4：MLAP 结果（A、B 的上半部分与下半部分分别为正常对照与患者样本）示：A、TSC2存在全部外显子的杂合缺失；B、PKD1 全部外显子杂合缺失

讨   论

多囊肾是肾内科非常常见的一类遗传性肾脏疾病，PKD1 和/或 PKD2 基因突变是最主要的突变类型。目前 B 超是临床诊断多囊肾的最主要的方法，准确率超过 90%。但是 B 超在鉴别多囊肾和 TSC 方面仍存在一定困难。

TSC 位列中国第一批罕见病列表，肾脏受累是导致 TSC 患者死亡的第二大原因。但该病目前认知率低，临床表现多不典型，所以容易误诊。为了快速而准确地给出 TSC 的诊断，我们需从以下几点出发。首先，临床医生需仔细查体（查体可见：血管纤维瘤、口腔纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮斑、甲纤维瘤和智力障碍等）；其次，应该考虑既往史（TSC 家族史及癫痫发作史）。第三，CT 结果可见 TSC 所致肾囊肿的平均 HU 通常低于 PKD（本例约-79 HU vs 10 HU）。最后，特别对于非典型病例来说，基因诊断是明确诊断的关键。

有意思的是，该患者存在 PKD1 和 TSC2 双基因的外显子杂合缺失，这是由于 TSC2 和 PKD1 在「尾对尾」方向上紧邻的缘故，两者之间只有 60bp 的距离。TSC2 和 PKD1 双基因缺失所导致的 PKD1/TSC2 连接综合征（PKDTS）患者同时具有 TSC 和 ADPKD 的特征，而且同时缺失这两种基因可能在囊肿的发育过程中起协同作用。对比单纯的 TSC 患者或 ADPKD 患者，PKDTS 患者的肾囊肿更多、更大；同时，PKDTS 患者大多起病更早、病情更重、预后更差。

目前，针对 PKDTS 尚无有效的治疗方法。已有报道表明雷帕霉素（一种 mTOR 抑制剂）能抑制 ADPKD 中囊肿的生长，并能有效控制 TSC，但证据水平低且指南未明确。考虑到该患者肾外表现较轻，我们仅提供对症治疗。此外，我们建议患者终身监测血压及包括脑、肾、肺等受损器官，定期随访。另外，生育是该患者的另一重要诉求，鉴于患者存在 TSC2 和 PKD1 双基因的杂合缺失，且存在双侧输卵管阻塞，患者入院时 eGFR 仅为 41.66 ml/min，而妊娠可加速肾功能恶化。综合考虑，我们不建议这个病人怀孕。

本病例的意义在于：这是一个一波三折的罕见病诊断。因「多囊肾」及肾脏损伤首次就诊的 TSC 及 TSC2/PKD1 邻接综合征并不常见，肾内科临床医生需拓宽思路，仔细鉴别，避免漏诊与误诊。

参考文献：

Yan Tu, Ming-Jie Sheng, Bin Wang, et al. A Woman with“Polycystic kidney disease”.  https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.05.026.