I 型冷球蛋白血症
I 型冷球蛋白血症诊断依据为血清中存在单克隆免疫球蛋白，并且具有冷球蛋白特性，即 2℃ 至 -6℃ 时凝聚。由 B 细胞或浆细胞克隆产生，目前研究认为 I 型冷球蛋白血症患者中 90% ~ 100% 有潜在的淋巴增殖性疾病。不少患者为 MGUS，MM 或 SMM 也比较常见，特别是冷球蛋白为 IgG 亚型的患者。多种 B 细胞增殖性疾病均可导致 I 型冷球蛋白血症，淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症在 IgM 冷球蛋白患者中常见。
冷球蛋白易影响皮肤和神经系统。I 型冷球蛋白血症患者，20% ~ 30% 有肾脏累及，通常表现为蛋白尿和肾功能下降。常有低血清补体 C4 水平、肾病综合征、镜下血尿和高血压。I 型冷球蛋白血症相关肾小球肾炎患者的肾活检病理，光镜表现为系膜、毛细血管内、膜增生、和/或毛细血管外（新月体）增生性肾小球肾炎。也可出现毛细血管内「冷球蛋白栓塞」和白细胞碎裂性血管炎。免疫荧光提示致病性单克隆免疫球蛋白在血管袢和系膜区的颗粒样沉积。电镜提示系膜区、内皮下、和/或上皮下电子致密物沉积，表现为各种有组织结构的模式（纤维状、结晶样、微管状）。
治疗主要为清除潜在的淋巴增殖异常。尽管针对于克隆的治疗有限，这种方式可能改善或稳定大多数患者的病情，通过血清冷球蛋白水平来断定（例如血液学缓解）。冷球蛋白血症合并严重器官损害，包括 RPGN、高粘度综合征情况下，也可采用血浆置换。然而，由于仅仅为病例报道，I 型冷球蛋白血症患者中应用血浆置换的获益仍不明确。
单克隆丙种球蛋白相关的C3肾小球病
C3 肾小球病（C3 G）为一种罕见疾病，表现为 C3 在肾小球优势沉积，C3N 包括 C3 肾小球肾炎（C3 GN）和致密物沉积病（DDD），两者在电镜下的区别为，C3 GN 为肾小球电子致密物体沉积，而 DDD 为致密物于膜内沉积。C3 G 由补体旁路调节途径过度活化所致。在一些 C3 G 患者体内检测到单克隆丙种球蛋白，从而推测单克隆丙种球蛋白是活化补体旁路途径的原因。最近一个病历研究显示，C3 G 患者中 38% 存在单克隆丙种球蛋白（36/95），并且发现从 2 位低补体血症性膜增生性肾小球肾炎患者中纯化的单克隆λ轻链在体外科激活补体旁路途径。
对于单克隆丙种球蛋白相关 C3 肾小球病患者，采用针对于克隆的治疗数据有限，在缺乏个体患者副蛋白致病性的特异性检测情况下，已有的研究结果表明，对于 C3 G 和单克隆丙种球蛋白病患者进行全面血液学检查和考虑针对于克隆的治疗是合理的。
轻链近端肾小球
LCPT 是同单克隆丙种球蛋白相关的非肾小球肾脏病。此病罕见，在单克隆丙种球蛋白病患者中仅占 5%。发病率可能更高一些，如果临床表现为同近曲小管相关的明显的电解质异常，例如 Fanconi 综合征，可以没有肾活检的情况根据临床诊断。
LCPT 患者临床表现为亚急性肾功能下降以及少量蛋白尿，肾功能通常进展缓慢，但也可能出现肾功能衰竭。LCPT 患者中获得性 Fanconi 常见，临床表现低钾血症、低磷血症、低尿酸血症、血糖正常糖尿糖、氨基酸尿。随着肾功能恶化，电解质异常可能缓解，但氨基酸尿仍然存在。另外，一些患者并没有所有的临床表现，特别是糖尿，这些患者被认为合并有部分 Fanconi 综合征。合并有 Fanconi 综合征的患者也可以表现为骨软化症和应力性骨折，由磷酸盐尿及相应的低磷血症导致。
同 LCPT 相关的病理性轻链对蛋白酶解抵抗，减弱溶酶体酸化，使得降解受阻。于电镜下观察这些不水解的片段，在近端小管细胞内呈菱形、多边型、矩形、短棒状或针状结晶内容物。致病性轻链还可以干扰细胞的正常重吸收功能，表现为 Fanconi 综合征。LCPT 也可能出现非结晶内容物，这些患者近曲小管上皮细胞有微滴、颗粒、空泡形成，存在溶酶体、吞噬体、甚至线粒体异常。有趣的是，这部分患者通常有单克隆 λ 轻链丙种球蛋白病。
所有的 LCPT 患者都有单克隆丙种球蛋白病，一半患者有 IgG 单克隆蛋白，仅有 30% 患者有 FLCs。95% 患者为 κ 轻链，所有患者的血清 FLC 测定结果均异常。
据报道，LCPT 患者中，60% ~ 80% 为 MGRS，多达 30% 为 MM，慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症也可以表现为 LCPT。
过去由于考虑疾病进展缓慢及烷基化疗毒性，推荐电解质替代的保守治疗，这种治疗前提下，肾功能很少改善。然而，随着新的治疗方法出现，尤其是硼替佐米，之前的治疗理念已得到改变。来自于梅奥诊所及法国的系列研究显示，基于硼替佐米的治疗，患者可得到血液学上较理想的部分缓解，并且肾功能也得到改善。
免疫触须样肾小球病
免疫触须样肾小球病占肾活检比例＜1%，肾活检表现为刚果红阴性的大量微管样结构（平均 30nm），光镜表现为增殖性肾小球肾炎，大部分病例表现为膜增生性肾小球肾炎。尽管通过电镜下观察到的有序沉积亚结构，既往将免疫触须样肾小球病常与纤维样肾小球肾炎常归为一类疾病，但大多数免疫触须样肾小球免疫荧光提示单克隆免疫球蛋白阳性，同潜在的克隆性疾病有关。最近发现分子伴侣蛋白 DNAJB9 是纤维样肾小球病敏感且特异的标记物，提示此两种疾病有着不同的特性。
免疫触须样肾小球病患者表现为肾功能减退、镜下血尿和蛋白尿，大部分患者有肾病综合征。低补体血症也较常见。
图 1：免疫触须样肾小球病肾活检病理。（A）肾小球显示系膜增生性病变，轻度肾小球毛细血管壁增厚（PAS 染色）。肾小球系膜区及毛细血管壁（B）IgG（ ）和（C）κ链（1 ）粗颗粒样沉积。λ染色阴性，电镜提示有结构的微管样物质在系膜区（D）和内皮下上皮下沉积（E，F）。
单克隆 IgM 相关肾脏病
单克隆 IgM 相关肾脏病主要见于华氏巨球蛋白血症患者，年发病率约 5/百万。表现为分泌 IgM 单克隆蛋白的淋巴浆细胞性淋巴瘤。然而也包括非淋巴浆细胞性淋巴瘤和非 IgM 单克隆丙种球蛋白病。治疗的必要性是基于贫血、肿大的腺体。
治疗是基于疾病的进展，包括贫血，肿大的腺体、器官肥大、高粘滞、严重的神经病、淀粉样变、冷球蛋白血症、冷凝集素病或疾病转换等。最近关于 MYD88 基因突变分析发现，在超过 90% 以上的华氏巨球蛋白血症患者中 MYD88 基因亮氨酸被脯氨酸在 265 位处取代（L265P），而 MYD88 L265P 突变在 IgM MM 或低度淋巴瘤患者中并不常见，提示其可能是华氏巨球蛋白血症的诊断标记。
单克隆纤维样肾小球肾炎
由于组织学特征类似，电镜下观察到有结构的纤维样物沉积，纤维样肾小球肾炎被归于异常蛋白血症肾脏病。占肾活检的 1% 左右。光镜下表现为系膜、毛细血管内、或膜增生性肾小球肾炎；免疫荧光提示 IgG 重链、C3、和κ及λ轻链沉积。诊断需要电镜，电镜下提示随机排列的纤维样物质在肾小球沉积，平均直径为 20nm。刚果红染色阴性。纤维样肾小球肾炎患者临床表现为蛋白尿和慢性肾脏病，肾脏预后不佳，一半患者在诊断后 2 年内进展至肾功能衰竭。
2018 年，两个独立的研究报道几乎所有的纤维样肾小球肾炎中均存在 DNAJB9，提示这可能是纤维样肾小球肾炎中常见的自身抗原。这些发现，除了缺乏肾活检组织免疫荧光之外，已经提供了较强的证据，即大部分纤维性肾小球肾炎的病例不应该被归于异常蛋白血症肾脏病。罕见有单克隆纤维性肾小球肾炎的病例报道。对于 DNAJB9 染色阴性的单克隆纤维性肾小球肾炎，应采用定向克隆的方法进行诊断和治疗。
更多基础方面内容，参见：副蛋白血症相关性肾脏病 | 核心教程
参考文献
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