去甲肾上腺素驱动脓毒症的免疫抑制

StolkRF, Kox M, Pickkers P. Noradrenaline drives immunosuppression in sepsis: clinical consequences. Intensive Care Med. 2020;46(6):1246-1248.doi:10.1007/s00134-020-06025-2

 

1.疾病严重程度、免疫抑制和预后的相关性

脓毒症患者的免疫反应复杂，包括促炎和抗炎反应。已经逐渐清楚的是，众多脓毒症患者不适死于早期严重的促炎反应，而是死于后期免疫抑制相关的并发症（Boomer JS et al (2011) Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA 306(23):2594-2605）。这种严重的免疫抑制使患者不能清除原发感染灶，并容易出现机会行感染病原菌相关的继发感染。最近，一项有影响力的观察性研究对继发感染和脓毒症死亡的影响提出疑问（van Vught LA et al(2016) Incidence, risk factors, and attributable mortality of secondary infections in the intensive care unit after admission for sepsis. JAMA 315(14):1469-1479）。研究发现脓毒症的严重程度与继发感染的敏感性和病死率高相关。循环白细胞的转录组分析发现免疫抑制的特殊标记物与继发感染相关，符合脓毒症相关免疫抑制与继发感染治病因素的重要理念。但是在调整年龄和疾病严重程度后，继发感染的归因病死率很低，仅2%。这提示似乎脓毒症相关免疫抑制与预后的相关性有效，而意在减轻或逆转免疫抑制的治疗可能影响很小。但我们认为事实不是这样，因为免疫抑制是脓毒症患者继发感染的中间因素。因此纠正患者疾病的严重程度可以减少继发感染导致的死亡就不足为奇。但这并不意味治疗中间因素如免疫抑制，不会影响预后。我们以糖尿病为例说明。对于糖尿病患者，血糖控制差（HbA1c水平升高）诱导血管损伤，导致心肌梗死发生率增加。HbA1c反映了疾病的严重程度，血管损伤反映了中间因素，心肌梗死是预后。如果将糖尿病心肌梗死患者的血管损伤归因用HbA1c因素调整，效果也很有限。但是我们知道血管损伤是心肌梗死的原因。更重要的是，对于血管损伤的针对性治疗（经皮冠脉干预）是非常有效的。作为类比，减轻脓毒症相关免疫抑制不应废弃。

 

2.去甲肾上腺素作为联系疾病严重程度和免疫抑制的中间因素

尽管正在开发重塑脓毒症患者免疫功能的疗法，目前对于脓毒症的标准治疗也应该从免疫抑制的角度再评估，因为一些治疗措施可能导致显著的免疫失调。对于脓毒症患者，应用去甲肾上腺素反映了疾病的严重程度，我们设想这个重要的血管收缩药是脓毒症相关免疫抑制重要的驱动因素，也可能是一个中间因素，将疾病严重程度、免疫抑制和预后联系起来（图1）。

 

对此是有争议的。首先，脓毒症的严重程度和循环去甲肾上腺素水平互相缠绕，疾病越重，需要更高水平的血管收缩药。第二，去甲肾上腺素具有较强的抗炎效应，主要通过β肾上腺素能受体介导。例如，它通过脂多糖刺激的白细胞，减少促炎因子如TNF-α和IL-6的产生，增加抗炎因子IL-10的产生。而且，去甲肾上腺素可以抑制自然杀伤细胞的毒性，小鼠研究发现去甲肾上腺素破坏去甲肾上腺素能神经末梢，增加细菌的耐药性。目前的临床证据都是间接性的。在上面的归因病死率研究中，和没有继发感染的患者相比，继发感染患者休克（定义为去甲肾上腺素用量>0.1 μg/kg/min）的出现率高。而且，也有报道采用少用儿茶酚胺允许性低血压策略（LamontagneF et al (2020) Effect of reduced exposure to vasopressors on 90-day mortality in older critically ill patients with vasodilatory hypotension: a randomized clinical trial. JAMA 323:938-949），或应用β阻滞药后（Morelli A et al (2013) Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA 310(16):1683-1691），改善脓毒症休克的预后。最后，既往研究发现血管收缩药量大与病死率增加相关，尽管没有评估血管收缩药量和继发感染的相关性。

 

3.打破联系，应用其他血管收缩药

除了应用β阻滞药，替代的不具有或较弱免疫效应的非儿茶酚胺血管收缩药可能打破疾病严重程度和脓毒症相关免疫抑制的联系，改善预后。几项研究比较了去甲肾上腺素和血管加压素或其类似物。最近的选择性V1受体激动药selepressin和去甲肾上腺素相比没有临床益处（Laterre PF et al (2019) Effect of selepressin vs placebo on ventilator- and vasopressor-free days in patients with septic shock: the SEPSIS-ACT randomized clinical trial. JAMA 322:1476-1485）。血管紧张素II是另一种没有免疫抑制的血管收缩药，可以减少去甲肾上腺素的用量（KhannaA et al (2017) Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med 377(5):419-430）。重要的是，在所有这些研究中，替代的药物均作为补充治疗，即不是一线血管收缩药。因此应用去甲肾上腺素治疗几个小时后，可能掩盖了其他血管收缩药的免疫益处。因此，应该评估替代血管收缩药开始即单药应用后，继发感染的发生率作为预先设定的研究终点。

 

4.结论

免疫抑制是联系脓毒症患者疾病严重程度和不良预后的中间因素。因此，在调整疾病严重程度后，免疫抑制对预后的影响被低估。

我们发现去甲肾上腺素是脓毒症患者免疫抑制重要的驱动因素，临床前研究发现它可导致严重的免疫抑制。

需要临床模型来评估去甲肾上腺素对宿主反应的影响。

应该研究应用替代血管收缩药作为一线治疗对临床的影响。