蛋白尿一直是糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）重要的早期检测指标。糖尿病肾病早期，发生在糖尿病起病后5～7年，患者无任何不适症状，检查可发现微量白蛋白尿。临床蛋白尿期，以蛋白尿为特征，可以有水肿和血压升高。最后进入临床终末肾病期，出现肾功能衰竭、尿毒症，到了尿毒症阶段就只能靠透析和换肾了。发现微量白蛋白尿，早期综合治疗，会给肾脏带来康复的机会。因此，在糖尿病肾病的诊断中，微量白蛋白尿的检测显得尤其重要。不仅如此，近年来的研究还发现，尿微量白蛋白阳性是微血管病变的早期标志，也是糖尿病合并心、肾血管病变的最危险因素，与1、2型糖尿病的预后均有密切关系[1]。
患者一旦出现糖尿病肾病蛋白尿，肾衰竭的风险就极大，源源不断流失的蛋白尿将会直接导致病情恶化进展，并在临床上引发低蛋白血症、高脂血症、内分泌紊乱、营养不良、易感染等一系列并发症。只有及时有效消除蛋白尿，肾病患者的病情才能得到良好的控制，避免后期发展为肾衰竭、尿毒症。所以患者必须在早期就进行正确的治疗，避免及阻断肾脏纤维化的进程[2]。
本文主要对DN蛋白尿的发生机制，以及临床上应用各类药物进一步降低DN蛋白尿的疗效作文献综述，为临床规范、科学的治疗提供有利的借鉴。
肾小球血流动力学异常被认为是DN蛋白尿发生的始动因素。糖代谢紊乱导致一系列血管活性因子反应性增强，如血管紧张素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）、血管紧张素转化酶（angiotensincoverting enzyme，ACE）、内皮素（endothelin，ET）、激肽释放酶一激肽系统（kallikrein-kininsystem）、前列腺素（prostaglandin，PG）、血栓素（thromboxane，TX）、心钠素（atrialnatriureticfactor，ANF）和一氧化氮（nitricoxide，NO）等活性改变，这些因素均可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管的血流量入量增加，而岀球小动脉扩张不明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过。肾小球内高滤过促使血浆清蛋白从毛细血管壁滤过增加；肾小球内高压对肾小球固有细胞结构及功能均造成不同程度的影响。肾小球高滤过使肾小球毛细血管内切流压增加，血管内皮细胞在长期承受这种压力的情况下，其形态和功能将随之发生一系列变化，包括细胞内pH的变化，内皮细胞血管活性因子异常以及血管反应性的改变[3]。肾小球内高压力使肾小球毛细血管处于一种扩张状态，进而对系膜区造成一种牵张力，系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作用下细胞基质合成增加，造成系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。
肾小球滤过膜从内到外分为3层结构：内皮细胞、基底膜和足细胞。滤过膜3层结构相互支撑，存在活跃的物质交换和相互调控。糖尿病肾病时，肾小球滤过膜结构及功能发生改变是形成蛋白尿的主要原因。
肾小球内皮细胞（endotheliocyte）是肾小球滤过屏障的第1层。内皮细胞与血液循环直接接触，它不仅直接受肾小球内高灌注、高滤过和高压力等作用的直接损害，还受DN患者血液成分变化的影响。内皮细胞窗孔结构（podocalycin）仅由一层酸性糖蛋白组成的细胞衣覆盖，是内皮细胞发挥机械屏障的主要结构基础，窗孔结构损伤直接影响血管壁的通透性，导致血浆清蛋白漏岀。內皮细胞表面被覆带负电荷的糖萼（glycocalyx），使内皮细胞具有电荷选择作用[4]。Deckert等[5]发现DN患者肾小球内皮细胞合成带负电荷的糖蛋白能力下降；King等[6]研究发现高血糖能促进内皮细胞死亡，抑止内皮细胞的增殖并使体外培养的内皮细胞达到完全融合的时间延长。糖尿病肾病时，肾小球内皮细胞发生环死或凋亡，从基底膜脱落进入循环系统中，导致肾小球内皮数目减少和内皮完整性受损，间隙增宽血液物质容易进入內皮下形成沉积物从而损伤肾小球[7]。
肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane，GBM）是滤过屏障的第2层。GBM厚约300~350nm，主要由Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）和层黏连蛋白（LN）等组成。正常情况下，基底膜主要成分在可降解基膜的蛋白酶-基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）和组织蛋白酶的作用下，合成、降解处于动态平衡，形态、结构和厚度正常。然而DN患者长期处于高糖状态，肾脏局部肾素高度活化，维持GBM正常代谢的诸因素失去平衡[8]。体外研究表明，高糖能显著增加肾小球足细胞、内皮细胞Ⅳ型胶原α1链、α3链和α5链mRNA和蛋白质的表达，并认为这可能是糖尿病肾病GBM增厚、通透性增加的原因[9]。Susanne等[10]亦报道活检前5年的平均糖化血红蛋白水平增高是GBM增厚的独立危险因素
肾小球足细胞（podocyte）是滤过屏障的最后一部分。两相邻足突之间的裂隙称为裂孔，表面覆盖着拉链状结构的裂孔隔膜（slitmembrane），裂孔隔膜是血浆蛋白通过脉管系统的最后屏障，其组成的蛋白主要有nephrin、podocin、CD2AP、Z0-1等，裂孔隔膜的完整性是肾小球滤过机械屏障的关键[11-12]。
足细胞膜表面和裂孔隔膜表面附有一层较厚的带负电荷的唾液酸糖蛋白，是肾小球滤过电荷屏障的重要组成部分。肾小球的3种固有细胞均可以合成蛋白多糖，但足细胞是合成带有负电荷的蛋白多糖的最重要来源。Podocalyxin是足突顶膜区主要的带负电荷跨膜蛋白。Koop等[13]通过肾组织活检发现DN患者该蛋白表达减少或消失。Economou等[14]在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中发现。Podocalyxin的表达较正常对照组下降45%,以高糖刺激体外培养足细胞发现。Podocalyxin的表达几乎全部被抑制，故推断DN时Podocalyxin表达量下降，肾小球滤过电荷屏障减弱，促进蛋白尿的发生，加速了DN的进展。
足细胞通过α3β1整合素与GBM相连[15]。Pagtalunan等[16]研究证实糖尿病大鼠肾病模型中α3β1整合索mRNA水平从第2周起明显减低，并在整个病程进展中处于低水平。Roselli等[17]研究认为高血糖可抑制糖尿病患者或鼠足细胞α3β1整合素的表达，并随病程的延长抑制作用加强。故推断高糖可通过对α3β1整合素的抑制作用导致足细胞脱落。足细胞通过有限的增殖来代偿缺失的足细胞。如足细胞从基底膜上剥脱的速度超过了足细胞的代偿能力，致基底膜部分区域裸露，肾小球滤过膜的完整性遭到破坏，大量清蛋白从滤过膜滤出形成蛋白尿。White等[18]证实蛋白尿与足细胞数量及足细胞密度存在明显的负相关。Dalla等[19]通过对67例白人2型糖尿病患者肾活检发现足细胞密度明显低于正常对照组。刘志红等[20]研究表明，DN患者早期足细胞数目和密度已开始减少，并随病变加重而加重。
Blum等[21]认为由于肾小球足细胞足突宽度增加致使单位长度GBM上裂隙孔数目减少，并导致裂孔膜形状改变，从而影响了机械屏障的完整性是形成蛋白尿的原因之一。
在正常生理状态下，超滤的蛋白绝大部分经肾小管重吸收，只有少数蛋白存在于尿中[22]。糖尿病时，高糖状态不仅能明显抑制肾小管上皮细胞的增殖，还能诱导肾小管上皮细胞转分化成肌成纤维细胞[23]。肌成纤维细胞作为组织纤维化的效应细胞，直接参与肾脏纤维化的过程。Thomson等[24]发现，DN肾小球高滤过导致的蛋白尿加重，可能与肾小管肥大使得钠离子重吸收增加有关。Nangtu[25]认为肾小管间质损伤是DN蛋白尿进展的媒介，肾功能恶化的程度主要与肾小管、间质纤维化程度密切相关，其最终结果取决于肾间质改变的程度。
血管内皮细胞生长因子（vascularendotheliar growthfactor，VEGF）是一种作用于血管内皮细胞的特异性丝裂原，能通过作用于其靶细胞，即内皮细胞和系膜细胞上的受体VEGF而发挥调节血管生成及内皮细胞通透性的作用。VEGF在蛋白尿形成中的作用已被大量研究所证实[26-28]。高血糖一方面通过直接激活蛋白激酶C途径增加VEGF基因转录和蛋白表达，另一方面通过如血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、晚期糖基化终末产物（AGEs）、机械牵拉、氧化应激等多种因素刺激VEGF表达上调[29]。Kim等[30]体外试验证实高糖均可上调肾脏系膜细胞、内皮细胞、足细胞和远端小管细胞合成和分泌VEGF。1型糖尿病患者，血清VEGF浓度越高，发展为持久微量蛋白尿的危险性就越大，且早在出现持久微量蛋白尿之前数年，即有血清VEGF浓度的持续性升高。同样，2型糖尿病患者血浆VEGF浓度显著升高，是正常对照组的2倍，2型糖尿病肾病患者，血浆和尿VEGF浓度与尿蛋白排泄呈正相关[31]。刘志红等[3]对糖尿病肾病不同病程阶段的患者进行基因芯片研究发现，糖尿病早期VEGFmRNA上调，但随着病情进展而逐渐下调；糖尿病后期VEGF下调可能与足细胞丢失有关。
晚期糖基化终末产物（AGEs）是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定共价化合物。高血糖状态时，体内晚期糖基化终末产物和合成明显增加，AGEs可使循环蛋白交联，交联后的清蛋白更易漏出滤过膜，是致使微量清蛋白尿的重要原因之一。漏出的清蛋白堆积在系膜区能促进系膜细胞增殖和细胞基质增多，导致肾小球硬化。Wendt等[32]发现在遗传糖尿病大鼠中足细胞RAGE激活，导致VEGF表达增高，增加血管通透性，加重了DN蛋白尿。
总之，DN蛋白尿发生机制很复杂，可能与肾脏血流动力学异常、肾小球滤过屏障受损、肾小管重吸收异常及多种生长因子等多个因素综合所致的结果。为了更有效地早防早治DN，降低终末期肾病发生率，进一步探索DN蛋白尿的发生机制仍是今后一项重要的任务。
肾素-血管紧张素系统是体内一组重要的血管活性物质，主要成分是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ可明显收缩肾小球系膜细胞和出入球小动脉，降低肾小球毛细血管超滤系数，减少肾血浆流量，导致肾小球滤过率下降，同时AngⅡ对出球小动脉收缩大于对入球小动脉收缩导致肾小球囊内跨膜压增大，出现蛋白尿。也有人认为是其使AngⅡ引起的系膜细胞收缩减弱，改善了肾小球滤过膜非选择通透性，使大孔变小，尿蛋白下降。还有人认为是其纠正了异常的肾小球内高压水平，使毛细血管壁上非选择性大孔数目减少，引起尿蛋白下降。
ACEI有效的扩张血管降低循环系统的血压，改善肾脏血流动力学效果，ACEI同时扩张出球小动脉、入球小动脉。通过扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉的作用，减少肾小球内高压、高灌注、高滤过状态，明显降低肾小球内高压，减少尿蛋白的滤过[35]。ACEI阻断血管紧张素Ⅱ改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性的效应，通过这一作用也能减少尿蛋白的滤过。
ACEI可作为治疗糖尿病肾病的首选药物，可常规使用[36]。曹玉斌[37]临床研究发现联合应用ACEI和ARB对早期糖尿病肾病患者具有更好的肾脏保护作用。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）又称胰岛素增敏剂，是一种配体激活的核受休转录因子超家族成员之一，最初作为降糖药用于临床，它能增强胰岛素的敏感性。临床研究发现，PPAR-γ不仅有降糖作用，还有降低尿蛋白作用。PPAR-γ激动剂对DN治疗作用主要有以下几个方面[38]。
（1）抗炎作用：PPAR-γ激动剂可以抑制多种炎症因子和黏附分子的基因表达，减弱血管和炎症细胞上促炎症转录基因信号传导途径，从而减慢炎症反应。
（2）抑制细胞生长因子转录表达：体外实验发现罗格列酮能激活高糖培养液人近端肾小管上皮细胞PPAR-γ受体，从而抑制TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等表达，同时能抑制纤维连接蛋白表达，从而抑制系膜细胞增殖及ECM增生。研究发现，罗格列酮能明显降低DN尿蛋白排泄率、肾小球滤过率和肾小球滤过分数，改善肾小球高滤过状态。
脂质在肾小球内沉积可引起系膜细胞增殖和ECM增生，低密度脂蛋白（LDL）和氧化LDL （OX-LDL）可以刺激系膜细胞分泌多种细胞因子和炎症因子如TGF-β1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等引起肾内炎症反应。脂质氧化引起氧自由基生成增加，后者可直接引起肾组织损害。MCP-1对足突细胞有直接毒性作用，可引起足突细胞凋亡，损伤肾小球滤过膜，导致蛋白尿。
他汀是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是经典的强效降脂药，它通过减少甲羟戊二酸合成，降低血中总胆固醇（TG）和LDL水平，减少系膜区和小管间质中脂蛋白沉积，减轻肾小球毛细血管袢内压力，改善肾脏局部异常的血流动力学指标。更重要的是，他汀类药物还有非降脂依赖性肾保护作用[39]。他汀类药物还能减轻氧化应激，改善血管内皮功能。
临床研究发现，DN患者血清中IL-6，CRP，IL-2，TNF-α等炎症因子水平明显增高，DM病程越长，尿微量白蛋白排泄量越大，炎症因子水平也越高，提示DN病理损害与炎症因子有密切关系[40]。近年来的研究表明，炎症在DN的发生和发展中起着重要作用。韦丽等[41]发现大鼠DN肾组织中MCP-1、TNF-α及TGF-β1表达增加，系膜细胞和基质明显增生，肾小管萎缩，肾间质大量炎细胞浸润，多灶纤维化，尿蛋白增多，给予来氟米特干预治疗后，上述三种炎症因子表达明显降低，尿蛋白减少，证明来氟米特可能通过抑制炎症因子减轻肾脏的病理损害。来氟米特是一种新型的异唑类免疫抑制剂，口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异唑环转化为活性代谢产物A771726，通过A771726在体内发挥免疫调节作用。作用机制主要是：
（1）通过抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶-二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，阻断嘧啶的经典合成途径，使淋巴细胞增生受抑；
（2）抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性，影响细胞的信号转导，达到抑制T、B淋巴细胞的增殖和活化，减少免疫球蛋白产生；
（3）影响细胞周期的调控，使细胞周期停滞于G1期；
（4）通过下调内皮和单核细胞黏附分子的表达来抑制外周血单核细胞的跨内皮游走，从而减少单核细胞在炎症部位的聚集；
（5）能减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积，明显减轻肾小球肾炎的病理表现。付宇等[42]对大量蛋白尿的DN在基础治疗的方案中加服来氟米特，治疗4周后尿蛋白、血脂均有不同程度的改善。
陈秋中等[43]对60例临床期DN在基础治疗的方案中加服雷公藤多苷，疗程半年，结果治疗组尿蛋白明显低于对照组。虽然炎症过程在DN发病机制中的意义尚待进一步研究，但免疫抑制剂，尤其是来氟米特、雷公藤等为DN的综合治疗不失增加了一种新方法。
有研究发现缺乏维生素D是慢性肾脏疾病的重要特征，DiaZ等[44]随访了1216例糖尿病患者6年，其中30.7%有糖尿病肾病，48.9%患者维生素D缺乏，36.6%患者维生素D不足。
维生素D从食物获得或皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来，经两次羟化反应转化为有活性的1，25-（OH）2D3。其与维生素D受体结合的复合物通过调节矿物质代谢，对肾脏和心血管功能产生复杂的病理和生理作用[45]，许多研究证明，维生素D受体激动剂具有心脏保护、预防心脏动脉血管硬化，保护肾脏减少尿蛋白，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，保护内皮功能作用[46]。维生素D还可以抑制单核细胞趋化蛋白1（MCP1），转化生长因子β（TGF-β）的产生，减少肾小球硬化及纤维化的发生[47]。Kim等[48]证明了口服维生素D3可以降低已服用RAS系统阻滞剂的2型糖尿病肾病患者的蛋白尿。
前列地尔为前列腺素E1脂微球载体，具有对病变血管特殊的亲和力，在病变组织高浓度聚集，在病变肾小球及血管处发挥靶向作用，直接作用于痉挛的肾小球动脉、平滑肌细胞和系膜细胞，增加肾血流量，降低肾血管阻力，调节肾小球入球及出球小动脉，降低肾小球毛细血管的压力。其扩张血管，能改善肾脏血流量，且有抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，改善微循环，保护血管内皮细胞，防止血栓形成及血管收缩，有效减少了尿蛋白的排出，保护了肾脏的功能，且因脂微球屏障保护下明显减少了前列地尔传统制剂对血管的刺激及炎性反应[49]。
舒洛地特化学名称为葡萄醛酸基葡萄糖胺聚糖硫酸盐，是一种高度提纯的天然葡萄糖聚糖（GAGs）。1994年Solini等[50]最早对舒洛地特治疗DN进行研究，之后国内外学者相继进行了临床研究，大都证实了其具有非依赖于代谢及血流动力学作用的抗尿蛋白的作用。舒洛地特[51]作为一种特异性的糖胺聚糖，为血管内皮细胞提供富含阴离子的硫酸肝素蛋白多糖，保护滤过膜的阴电荷，维持血管壁的选择性通透性，从而抑制尿蛋白排泄。杨绪枫等[52]等证明舒洛地特能降低DN大鼠的尿蛋白排泄量，尤以大剂量组，病理活检结果提示：舒洛地特组肾脏病理损伤明显比模型组轻。
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