病例故事
2018 年 Muller I 等在 BMJ 杂志 ENDGAMES 系列中报道了一例高钙血症的个案 [1]。一个有 40 包年吸烟史的 54 岁女性最近 2～3 个月来出现不明原因体重下降 12～19 kg，伴恶心、腹部不适、便秘，3 天前患者突然出现剧烈呕吐。
既往史方面，患者正在服用文拉法辛（150 mg/日）治疗双相情感障碍。无家族史。
医生通过体格检查发现，患者有脱水征象，血压 106/74 mmHg，脉搏规律，脉率 122 次/分，体温 37.2°C。此外，患者还有弥漫性甲状腺肿，但无淋巴结肿大。腹部轻压痛。其他系统检查未见异常。
医生为患者安排了血液检查，结果示钾 3 mmol/L (3.5-5.3)，钙 (校正后) 3.02 mmol/L (2.20–2.60)，磷 1.06 mmol/L (0.8-1.5)，ALT 256 IU/L，PTH <0.4 pmol/L (1.3-9.3)，Vit D 37 nmol/L（>50），ACE 64 U/L（8-52）。肾功能、ALP、总蛋白、球蛋白和蛋白电泳结果正常。胸片和腹盆 CT 未见异常。
根据 PTH 水平，高钙血症可分为 PTH 介导和非 PTH 介导的高钙血症。对于 PTH 介导的高钙血症，PTH 水平不适当地升高，即检测到的 PTH 水平处于参考范围上限值以内或以上。
PTH 介导的高钙血症的病因主要包括原发性甲状旁腺功能亢进（甲状旁腺腺瘤、增生、癌）、家族性低尿钙性高血钙症、三发性甲状旁腺功能亢进症、药物（锂剂）[2]。
对于非 PTH 介导的高钙血症，PTH 水平低于参考范围下限值或无法测得。由于在 PTH 介导的高钙血症（如原发性甲状旁腺功能亢进症）中，患者因尿中磷酸盐排泄增加而使血磷酸盐水平降低。因此，在患者无肾功能受损的情况下，高钙血症伴血清磷酸盐正常则提示非 PTH 介导的高钙血症 [1]。
非 PTH 介导的高钙血症的病因主要包括原发性和继发性恶性肿瘤（多发性骨髓瘤和淋巴增生性疾病等）、肉芽肿性疾病（结节病、结核病）、内分泌疾病（甲状腺毒症/甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺功能减退、血管活性肠肽瘤）、药物（Vit D 或 A、噻嗪类利尿药、钙补充剂）[2]。
对于上述案例中的高钙血症患者而言，其 PTH <0.4 pmol/L (1.3-9.3) 受抑制至无法测得的水平，因此符合非 PTH 介导的高钙血症。首要除外的原因是恶性肿瘤，由于患者有非特异性消化道症状和体重明显下降，因此尤应警惕消化道肿瘤。
恶性肿瘤可通过产生 PTH 相关肽（PTHrP，其作用与 PTH 类似，即增加肠道和肾小管的钙吸收）、维生素 D3、浸润破坏骨质、局部产生激活破骨细胞的细胞因子等途径引起高钙血症。然而，从实验室和影像学检查结果可知，该患者存在恶性肿瘤的证据不足。
解密时刻
实际上，患者的查体结果提供了一个非常重要的破案线索——弥漫性甲状腺肿，因此甲状腺毒症或甲亢可能是易被遗漏的高钙血症原因。
进一步行甲状腺功能及甲状腺相关抗体检查：游离 T4 63.3 pmol/L（9.2-21），游离 T3 >46.1 pmol/L（2.6-5.7）、TSH <0.02 mU/L（0.3-4.4）、TSH 受体抗体 >40 IU/L（<0.9）。由此锁定了患者高钙血症的肇事者——Graves 病引起的甲亢。
经过静脉积极补液（生理盐水、钾）、帕米膦酸盐和硫脲类抗甲状腺药治疗，患者的肝功能和血钙恢复正常。之后患者因甲亢控制不佳而最终接受了甲状腺全切除术和终生服用左旋甲状腺素。
甲亢相关的高钙血症
大约 20% 的甲状腺毒症患者可出现高钙血症，Graves 病相关高钙血症并不十分常见，患者通常无症状或有轻微症状，血钙水平很少超过 4 mmol/l[3]。
尽管甲亢患者存在肠道钙吸收减少和肾脏钙排泄增加，但升高的游离 T3 可介导激活破骨细胞而增加骨转换代谢，钙从骨中转移至血液循环，在后者作用更强的情况下，最终患者可出现钙水平升高，并通过负反馈机制抑制 PTH，因此 PTH 水平降低或不可测得 [4-5]。
对于 Graves 病相关的高钙血症，尽管患者的血钙仅有轻中度升高，但有时甲亢亦可引起罕见的高钙血症危象。例如，2017 年我国学者 Chen K 等曾报道一例 Graves 病伴高钙血症危象的 58 岁女性，患者的血钙水平明显升高（调整后血清钙 3.74 mmol/L），PTH 水平降至 7.15 pg/mL（15–65）[6]。
值得注意的是，作为最常见（80～95%）的高钙血症原因，原发性甲状旁腺功能亢进与甲亢可同时见于高钙血症的患者 [7]。此外，Graves 病伴高钙血症的患者也可伴发肾上腺功能减退、胸腺增生等其他内分泌腺疾病 [8-9]。
因此，临床实践中遇到高钙血症的患者时，在区分 PTH 与非 PTH 介导的高钙血症后，除了警惕恶性肿瘤的可能，临床医生还应该意识到高钙血症与甲亢的关系。这将有助于早期诊断和适当干预。
对于甲亢相关的高钙血症患者，及时治疗高钙血症是迅速控制症状、挽救患者生命的关键步骤，而针对甲亢的治疗同样有利于改善症状和维持正常的血钙水平，对于防止高钙血症危象的发生尤为重要。
[1] Muller I, Premawardhana LD. Hypercalcaemia with undetectable parathormone levels. BMJ. 2018 Nov 8;363:k4074. doi: 10.1136/bmj.k4074. PMID: 30409898.
[2] Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C. The diagnosis and management of hypercalcaemia. BMJ 2015;350:h2723. doi: 10.1136/bmj.h2723. 26037642
[3] Iqbal AA, Burgess EH, Gallina DL, Nanes MS, Cook CB. Hypercalcemia in hyperthyroidism: patterns of serum calcium, parathyroid hormone, and 1,25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotoxicosis. Endocr Pract 2003;9:517-21. doi: 10.4158/EP.9.6.517. 14715479
[4] Wojcicka A, Bassett JH, Williams GR. Mechanisms of action of thyroid hormones in the skeleton. Biochim Biophys Acta 2013;1830:3979-86. doi: 10.1016/j.bbagen.2012.05.005. 22634735
[5] Korytnaya E, Rao NG, Mayrin JV. An unusual case of hypercalcemia associated with graves』disease and vitamin d deficiency. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes
2011;4:25-8. doi: 10.4137/CMED.S7116. 22879791
[6] Chen K, Xie Y, Zhao L, Mo Z. Hyperthyroidism-associated hypercalcemic crisis: A case report and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e6017. doi: 10.1097/MD.0000000000006017. PMID: 28121960; PMCID: PMC5287984.
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[8] Ozkaya HM, Keskin FE, Haliloglu OA, Senel TE, Kadioglu P. Life-Threatening Hypercalcemia due to Graves' Disease and Concomitant Adrenal Failure: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Endocrinol. 2015;2015:684648. doi: 10.1155/2015/684648. Epub 2015 Mar 24. PMID: 25878906; PMCID: PMC4388017.
[9] Giovanella L, Suriano S, Ceriani L. Graves' disease, thymus enlargement, and hypercalcemia. N Engl J Med. 2008 Mar 6;358(10):1078-9. doi: 10.1056/NEJMc0707309. PMID: 18322294.
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