支架内再狭窄发生机制、分型及治疗

这是一个好时代

这可能是一个血管病腔内治疗最好的时代

因为

器械迭代更新

技术日新月异

理论百家争鸣

 

然而

对绝大多数动脉狭窄闭塞性病变

球囊扩张成形术仍然是基础手段

而且

很多时候

很多病变

仍然需要植入以一位名叫“Stent”学者命名的“支架”

 

球囊也好

支架也罢

终究是要魂归“再狭窄”

这句话是有出处的，这里只是做了一个随心所欲的翻译。

 “ 今天要讨论的内容就是再狭窄（Restenosis）以及支架内再狭窄（In-stent Restenosis）”

01

再狭窄发生的原因、时间节点及处理方法

正所谓一图胜万言，因此见下图：

术后即刻或短时间内（1个月内）发生的靶病变再狭窄主要原因之一是弹性回缩

下图是一例狭窄动脉球囊扩张成形术后出现的弹性回缩

猜猜看这个什么动脉？狭窄闭塞会给患者带来什么后果？

靶病变球囊扩张术后出现的弹性回缩，这现象今天看上去是多么的理所当然

然而，第一例球囊扩张成形术至今才57年

很多理论还没有形成逻辑闭环

比如这个弹性回缩如何规避？

就目前的治疗现状，刻痕球囊似乎是个不错的选择

 

限流性夹层是术后短期内再狭窄的另一个主要原因

其引起的结果可能不仅仅是再狭窄

也可以是急性闭塞甚至急性血栓形成

随后靶病变开始出现内膜增生，直至术后12个月达到最高峰后逐渐下降

目前药涂器械的作用主要以这个内膜增生为靶点

 

随着时间的延长靶病变动脉壁出现收缩性重塑，同样会引起靶病变的再狭窄

所谓收缩性重塑，发生机制类似于弹性回缩，表现为环形的弹性回缩，是平滑肌细胞增殖迁移及其细胞外基质发生重组的结果。

如上图所示，管壁的截面积保持不变，整个血管环形缩小引起管腔有效直径的大幅度下降。

这个弹性回缩和收缩性重塑在冠脉球囊扩张成形术后研究较多

如上图所示，球囊扩张术后60天，参考血管直径无明显变化，但最小有效管腔直径缩小了，这是弹性回缩的结果

术后90-120天，除了最小有效管腔直径缩小以外，参考血管直径也出现大幅度缩小，这是收缩性重塑的结果

从理论上而言，药涂器械似乎对这个阶段也有一定的作用

只是不知道浸入到中膜和外膜的药物，这个时候是不是还活着。

 

当然引起靶病变狭窄的始动因素，动脉粥样硬化，发生发展贯穿全程

不仅仅贯穿靶病变进展的全程，而且贯穿人类整个生命周期

以下病例是典型的动脉硬化进展的表现

该病例于2014年时右侧腘动脉短段闭塞，采用球囊扩张成形术和支架植入术治疗，左侧腘动脉局部点状钙化灶未处理

5年后也就是2019年右侧腘动脉支架内再狭窄，同时左侧腘动脉出现全堵病变，钙化灶也更加严重。

当然，血栓形成也是可以发生在靶病变腔内治疗后的任何时候

 

如果靶病变中植入了支架，发生ISR的机制更加复杂

比如支架本身对血管壁持续性损伤，比如解剖学因素对支架的影响，肌肉的机械性挤压和不同姿势后出现的支架扭曲旋转等等，而扭曲旋转对血管壁的损伤引起ISR

然而，这些因素并不会由于使用了抑制内膜增生的涂药有任何作用

因此，对于股腘动脉原发病变而言：

       ◆ 早期的弹性回缩和限流性夹层，是无法通过载药球囊DCB来纠正的，这是补救性支架的适应证

      ◆ 中远期的动脉硬化进展DCB同样无能为力，这是降脂和危险因素控制的责任

      ◆ 中远期的收缩性重塑DCB有没有作用还缺乏证据，但支架的作用应该会更大

 

这也证实了载药球囊DCB降低靶病变再狭窄发生率的优势是术后12个月左右的期间，随后会出现断崖式下降或普通球囊扩张POBA的追赶效应。

那么DCB治疗股浅动脉ISR的效果是否与治疗原发病变结果一致呢？

我们可以从理论上推测一下，

首先，从支架内容物的成分说起。

对于局灶性狭窄性病变以增生内膜为主，球囊扩张成形术可以将增生内膜在支架内重新分布获得管腔，DCB可以抑制进一步的内膜增生降低支架内再狭窄的发生（Re-ISR）

据此推测，DCB治疗局灶性狭窄性病变效果应该很理想

比如像下面这两个ISR病变

然而，对于弥漫性狭窄性病变甚至长段全堵性病变，除了增生内膜和动脉斑块以外，往往还或多或少合并血栓形成，DCB治疗显然是无效的。

因此，DCB治疗弥漫性狭窄性病变或长段全堵性ISR的效果，从理论上而言可能还不够，要么在球囊预扩张时即无效（这时往往排除在多数临床研究之外，所以无临床数据参考），要么就效果一般，症状驱动的靶病变二次干预的时间可能会提前。

那就需要采用合适的策略清除支架内容物，获得有效的管腔后，再采用DCB治疗抑制进一步的内膜增生降低再狭窄的发生。

 

其次，从ISR发生时间分析。

术后早期急性ISR往往直接以血栓形成为主要成分，即使是中远期慢性ISR病变也同样可能合并有血栓成分，往往发生于节段性内膜增生、粥样斑块形成引起管腔狭窄的病变之间。

临床上往往即使通过机械性血栓清除装置清除血栓后，支架内仍见较多残余狭窄需要球囊成形术获得管腔。且这种节段性狭窄以支架两端或断裂部位最为多见。

 

最后，从ISR的支架种类分析。

是带膜支架还是金属裸支架还是载药支架？

不同支架种类发生ISR的原因可能大相径庭

金属裸支架我们最为熟悉，以内膜增生、粥样斑块以及血栓形成为主要成分

带膜支架ISR以血栓形成为主要成分，合并或无支架两端内膜增生

载药支架ISR并非以内膜增生为多见，而是以纤维化成分为主，因此载药支架ISR采用DCB治疗是不是一个很好的选择还有待研究

那么，DCB治疗ISR效果怎么样？

这是下一期文章的内容。

 

02

再狭窄的分类及其局限性

既然再狭窄发生时间有长短差异，那就同样存在再狭窄的严重程度不同。

8年前日本学者在JACC上发表一个临床应用比较广泛名为Tosaka分型。

 

股浅动脉支架ISR分型方案源自冠脉支架ISR分型，只是后者以10mm为界而前者以50mm为界。

这个股浅动脉ISR分型虽然在文献报道中被广泛使用，但有些槽还是要吐的

首先，这个50mm的分界线也太草率了，相比股浅动脉长度300-400mm相差甚远，50mm病变与300mm病变IRS预后应该是不一样的

其次，冠脉支架ISR里面有一类是弥漫性狭窄闭塞并超过支架两端10mm，在股浅动脉支架ISR中却没有这个分型，然而这个类型恰恰是临床上最为多见的一种

其实，这里存在一个bug

因为ISR的定义是支架内及支架边缘5mm以内的狭窄，那么狭窄超过支架边缘5mm、10mm、20mm甚至50mm呢？病变超过5mm就与支架没有关系了吗？

骗谁呢！

再次，支架内再狭窄的分型居然和支架的长度没有关系！

6cm与25cm长度支架内全堵病变预后难道会一样吗？ 

上面这两个病变都是Tosaka III型ISR，处理措施和预后会一样吗？

 

最后，流入道情况和流出道情况难道不会影响支架ISR二次干预后的通畅率吗？

更加奇怪的是，分型的目的要么是治疗措施不一样要么是预后不一样，然而，Tosaka I型和II型治疗措施和预后无差异。

▶️  那么这个I型和II型分开是什么目的呢？

       不能因为幸运数字是3，就一定要分成三种类型！

而影响股浅动脉ISR二次干预后ISR（ISR治疗后ISR，即Re-ISR）的因素如下表：

Tosaka III型和参考血管直径是影响Re-ISR的危险因素

那么靶病变长度在单因素分析时是危险因素，但多因素分析时却不是，如何解释？

衡量下肢动脉病变长度时往往以15cm为界限分为长病变和短病变

该研究中纳入的病变平均长度仅9cm，均为短病变，还没有达到会影响Re-ISR的病变长度

无论是靶病变再狭窄还是支架内再狭窄，其影响因素真的是太多了

 

因此，这是一个好时代

有本科幻小说叫“万物皆可算”

东北也有句话叫“万物皆可炖”

在这里叫“治疗方法皆可比较”

因此，不同方法之间比较研究的文章铺天盖地

比如，日本在大量POBA、DCB、BMS以及DES的各种对照研究，将是否使用西洛他唑这个药物做过亚组分析，甚至POBA联合西洛他唑PK其他腔内治疗措施

结果同样令人惊讶。

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   参考文献   

1. Mondy JS, WilliamsV JK, Adams MR, et al. Structural determinants of lumen narrowing after angioplasty in atherosclerotic nonhuman primates. J Vasc Surg 1997, 26: 875-883.

2. Pasterkamp G, de Kleijn DP, Borst C. Arterial remodeling in atherosclerosis, restenosis and after alteration of blood flow: potential mechanisms and clinical implications. Cardiovasc Res 2000, 45: 843-852.

3. Serruys PW, Luijten HE, Beatt KJ, et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty:a time-related phenomenon. Circulation 1988, 77:361-371.

4. Ma X, Pearce JD, Wilson DB, et al. Loss of the hyaluronan receptor RHAMM prevents constrictive artery wall remodeling. J Vasc Surg 2014, 59: 804-813.

5. Herten M, Torsello GB, Schonefeld E, et al. Drug-eluting balloons for femoropopliteal lesions show better performance in de novo stenosis or occlusion than in restenosis. J Vasc Surg 2015, 61: 394-399.

6. Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome. Circulation 1999, 100: 1872–1878.

7. Tosaka A, Soga Y, Iida O, et al. Classification and clinical impact of restenosis after femoropopliteal stenting. J Am Coll Cardiol 2012, 59: 16–23.

8. Optical coherence tomography study of chronic-phase vessel healing after implantation of bare metal and paclitaxel-eluting self-expanding nitinol stents in the superficial femoral artery. J Cardiol 2016;67(5):424-429.

9. Krishnan P, Purushothaman KR, Purushothaman M, et al. Histological features of restenosis associated with paclitaxel drug- coated balloon: implications for therapy. Cardiovasc Pathol

2019, 43: 107139.

10. Miura T, Miyashita Y, Soga Y, et al; DEBATE in SFA Investigators. Drug-Eluting Versus Bare-Metal Stent Implantation With or Without Cilostazol in the Treatment of the Superficial Femoral Artery. Circ Cardiovasc Interv 2018;11(8):e006564. 

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备注：文章中除了标注以外，所有病例资料都出自上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科。