结伴江湖行.....
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💊 CKD的发生和发展对包括胃肠道在内的许多生理系统产生深远的影响
💊 对于胃肠道
👉 影响胃肠道的吸收，通透性和运动性
👉 促进胃肠道中含有尿素酶和尿酸酶的细菌扩增，从而增加了两种经典尿毒症毒素(尿素和尿酸)的产生
👉 CKD患者的多药物负担对肠道微生物组产生广泛影响，非抗生素药物以及抗生素均会影响人类肠道细菌
💊 不同人群的CKD患者中均证实了肠道微生物组组成的变化👇
👆图示ESRD，CRF患者与对照组的肠道菌群差异
👆图示中国人群中ESRD患者和对照组相比肠道菌群的差异
💊 以上变化反映了CKD的总体后果，即肾脏功能障碍以及治疗干预和饮食调整的综合影响
💊 营养摄入和肾脏功能都可独立改变肠道微生物的代谢
👉 实验模型的使用使CKD的影响与治疗干预的影响分开，肾功能不全本身会导致肠道微生物组发生显著变化，其特征是梭状芽胞杆菌(Clostridia)增加和芽孢杆菌(Bacilli)降低
👉 接受血液透析治疗的患者与不相关的健康个体之间的粪便代谢物谱差异要大于接受血液透析治疗的患者和接受相同饮食的家庭成员之间的粪便代谢谱差异
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CKD对肠道屏障完整性的影响
💊 CKD诱导的肠道菌群组成和功能的变化会影响肠道屏障功能，导致通透性增加👇
💊 CKD分期增加的患者循环中细菌成分(例如内毒素或DNA)的增加y人证明了肠道屏障被破坏
👆图示(a)对照组和不同时期CKD患者循环内毒素水平的分布 (b)非透析依赖性CKD患者的eGFR与循环内毒素水平的相关性
💊 透析后的ESRD患者循环细菌成分可能来自透析液，输液管或透析器等来源，但对于未经透析的CKD患者，目前的研究认为肠道微生物群是这些成分的最可能来源
💊 CKD不仅支持细菌成分的转运，而且还支持整个细菌穿过肠道屏障，进行转运
👉 用非致病性且带有绿色荧光的大肠杆菌菌株(E. coli strain) 予尿毒症啮齿动物饲养几天后，可以从小鼠肝脏培养出绿色荧光的细菌菌落
👉 另一研究显示与对照组相比，尿毒症大鼠细菌易位(BT)至肠系膜淋巴结，肝脏，脾和血明显增多👇
💊 CKD患者中肠道屏障异常的原因
① 肠道营养不良👇
👆图示(左侧)在生理条件下，共生细菌的存在，完整的肠屏障，防御素的产生，粘液的完整性以及免疫球蛋白A(IgA)的分泌支持宿主与其肠道菌群之间的共生。(右侧)CKD状态下，营养不良改变了共生菌和病原菌的平衡。病原菌过度生长会引起炎症和屏障功能丧失，进而促进细菌成分甚至活菌向宿主内部环境的转移。该过程将激活先天免疫，其特征是产生促炎性细胞因子，从而导致全身性炎症状态
👆图示尿毒症大鼠表现为空肠和回肠表面黏膜糜烂，固有层炎性细胞浸润和水肿以及组织充血区域。结肠中见局部病变。服用益生菌改善肠道营养后，空肠和回肠粘膜病变明显恢复，表层粘膜侵蚀得到缓解，固有层中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的数量减少。结肠粘膜表现出几乎正常的形态和完整性
②尿毒症毒素：尿素及其细菌尿素酶介导的分解产物氨在体外和体内试验中可直接损害肠细胞的屏障功能
👆图示与使用透析前血浆相比，透析后血浆培养的肠道上皮细胞紧密连接蛋白明显增加
👇图示对CKD大鼠模型使用尿素和铵盐吸附木炭(AST)可减轻粘膜缺损和上皮紧密连接蛋白的消耗，并降低细菌内毒素的循环水平和炎症标志物
③ 其他因素：包括交感神经过度活动或由于心力衰竭，心肾综合征导致的高容量引起的肠充血
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CKD对免疫适应性的影响
💊 先天免疫的持续激活
👆图示Toll样受体(TLR)的短暂激活会刺激促炎性细胞因子的核因子(NF)-κB依赖性分泌，从而触发全身性炎症。反复或持续的TLR活化刺激单核细胞和巨噬细胞，诱导内毒素耐受
💊 获得性免疫缺陷
👆图示(a)在正常条件下，肠道屏障完整 (b) 尿毒症状态下，肠道屏障功能消弱，促进微生物移位。微生物成分可以激活肠壁，门静脉，肝脏和体循环内组织细胞和免疫细胞中的模式识别受体(PRR)。免疫细胞的激活诱导促炎性细胞因子和趋化因子的分泌，导致全身炎症状态。由于持续暴露于微生物，引起免疫麻痹，促进获得性免疫缺陷
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CKD对代谢适应性的影响
💊 代谢适应性要求生物体的代谢能力与其代谢要求保持一致
💊 肠道微生物生态系统，肾脏功能和代谢适应性之间相互作用复杂
💊 早在19世纪60年代的研究就证实肾功能降低导致大鼠微生物群改变，存活时间减少👇
👆表示无菌大鼠和常规大鼠饥饿后生存时间的比较
Table1：双肾切除后，常规大鼠生存时间明显短于无菌大鼠
Table2：假手术后，常规大鼠生存时间明显长于无菌大鼠
💊 目前尚不清楚肾功能异常导致微生物代谢适应性降低的机制
💊 对结肠切除术后的CKD患者(👇图)和CKD的无菌小鼠的研究表明，微生物群衍生的代谢产物对尿毒症代谢物有很大影响
💊 肠道来源的尿毒症毒素包括硫酸吲哚酚(IS)，对甲酚硫酸盐，苯乙酰谷氨酰胺和TMAO，以及其他尚未鉴定的分子
💊 研究显示这些分子与死亡率，主要的不良心血管事件和其他临床终点相关
👆图示(上A,B)IS与血管钙化相关，(下A,B)高IS患者总生存率和心血管事件生存率低
💊 但是值得注意的是，目前研究显示这种关联并没有显示因果关系
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CKD对心血管的影响
💊 CKD患者的肠道渗漏，毒性代谢物蓄积和有益的短链脂肪酸消耗是心血管健康的主要威胁
💊 在大多数(但不是全部)CKD患者的临床队列研究中，毒素水平的升高与心血管疾病的发病率(包括动脉粥样硬化，局部缺血事件，血栓形成，心力衰竭，血管钙化，动脉僵硬和QT间隔延长)相关
💊 值得注意的是，CKD不是一种静态疾病，而是会不断发展的
💊 大多数研究并未充分捕捉到这一过程，大多数研究通常提供某个时间点的微生物群落结构和/或代谢的变化
💊 因此，需要纵向数据来更好地了解随着疾病进展而发生的微生物变化
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AKI和肠道菌群
💊 急性肾损伤(AKI)和CKD一致，都与尿毒症毒素的积累，高血容量以及饮食和药物的改变有关
💊 AKI常在败血症或其他严重器官功能障碍的情况下发生，而败血症本身可影响微生物群和肠道屏障
💊 肾缺血再灌注损伤的小鼠中，肠道微生物群促进AKI进展，使用抗生素消除微生物群会减轻无菌性坏死性炎症和AKI的严重性👇
💊 补充醋酸盐(Ac)，丙酸盐(Prop)或丁酸盐(But)或产生醋酸盐的细菌菌株也可减轻小鼠局部缺血后的AKI👇，这表明微生物群对AKI严重程度的不利影响可能与产生免疫调节性短链脂肪酸的细菌菌株的丢失有关
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治疗
💊 有限的证据表明，通过针对肠道菌群的干预措施，例如饮食干预措施或添加特定的细菌菌株，可能可以调节慢性疾病的进展或并发症
👆图示补充高纤维饮食和醋酸盐可调节血压并预防高血压小鼠的心力衰竭
💊 补充某些益生菌可能会减少一些尿毒症毒素的产生👇
💊 然而，迄今为止，对膳食纤维和益生菌的干预研究结果仍不一致。需要进一步的研究来阐明治疗反应中个体之间较大差异的基础因素
👆图示针对微生物群的目标可以通过多种干预措施来实现：①饮食干预措施(即摄入未加工和富含纤维的食物)，② 避免使用药物，如质子泵抑制剂(PPI)和抗生素，③ 使用特定药物，如SGLT2抑制剂和C1C2氯化物通道激活剂lubiprostone ④ 益生菌，⑤ 特定细菌菌株。这些方法有可能通过多种机制引起有益的效应，包括：① 局部作用，如纠正肠道营养不良，对肠道运动和肠道屏障完整性的影响，改变微生物代谢产物的产生，② 全身作用，如影响全身炎症，胰岛素敏感性和对心血管健康的影响。这些有益的效应可产生良好的临床转归，包括尿毒症症状的改善，减少死亡率，减少心血管事件，糖尿病，感染的发生，从而减慢肾脏病进程
💊 在体内平衡条件下，肠道菌群和人体以共生的方式相互支持
💊 在CKD或AKI中，尿素和其他毒素，酸中毒，磷酸盐结合剂等药物的摄入和饮食的变化会影响肠道菌群的组成和分泌物以及肠道屏障的完整性
💊 这些过程影响肠道菌群对许多生物学过程的贡献，并影响肾脏疾病的发病率和死亡率
💊 针对微生物群的干预措施具有改善疾病预后的潜力
Ref
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by 肾世风云 · 钟钟
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