其他作者：丁陈禹3，顾建军4，朱斌1，李军1，陈自谦1作者单位：1中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院，2聊城市人民医院，3福建医科大学附属第一医院，4河南省人民医院[REF:Zhang J, Yin T, Ding C, Gu J, Zhu B, Li J, Chen Z, Wang S. The 'Double-Peak' Pattern of Pituitary Adenoma Intrasellar Pressure and Its Effects on the Microvascular Structure. World Neurosurg. 2021 Jul;151:e137-e145. doi: 10.1016/j.wneu.2021.03.146. Epub 2021 Apr 5.] PMID: 33831613侵袭性垂体腺瘤目前治疗效果仍不是太理想，目前无特效的药物治疗，主要采取手术治疗的方式，但手术切除常常不能彻底，导致肿瘤残留并重新生长。垂体腺瘤的生长除了与肿瘤细胞本身的增殖活性有关外，细胞外基质即肿瘤细胞所处的微环境，也是肿瘤生长的不可或缺因素，特别是肿瘤基质中的血管生长对肿瘤细胞起到重要的支撑作用。新生血管通常为肿瘤生长提供氧气和营养，这种肿瘤血管可以形成有利于肿瘤生长的肿瘤微环境，与正常组织的微血管比较，肿瘤的微血管存在着血管形成不均匀分布、毛细血管间距变大、动静脉短路、内皮细胞不完整以及基底膜中断等微血管构筑的不同。这些微血管构筑的特征，可能是为满足肿瘤生长和侵袭的营养需求的适应性改变。包括垂体腺瘤在内的实体瘤的血管生成程度，通常采用微血管密度（MVD）来评估，其中给定区域的血管数量被计数。然而，评估新生血管应包含多个方面，如血管数量、分支模式、直径和形状，如此才能更全面反映肿瘤血管生成的情况。在垂体激素中，据报道催乳素（PRL）和促肾上腺皮质激素（ACTH）与血管的发育和内皮细胞功能有关，影响肿瘤的血管生成。除了上述肿瘤微环境内的血管网影响肿瘤细胞的血供外，肿瘤外部的血供更是肿瘤细胞生长代谢所需的营养及氧气的根本来源。但是垂体腺瘤所在的特殊解剖结构可能会对其血供产生重要影响。蝶鞍的壁是一种相对刚性的结构，在正常情况下，可以保护垂体免受创伤和周围压力波动的影响。但是，肿瘤在相对无弹性的鞍内生长，可能会导致鞍内压（ISP）的增加。垂体腺瘤的血供主要来自从两侧上方的垂体上动脉，以及两侧下方的起源颈内动脉的垂体下动脉。供应垂体腺瘤的血管，受到周围的解剖结构的限制，随着肿瘤的增长，鞍内压力增高，使肿瘤的两侧垂体下动脉受压，导致肿瘤的血供减少。但是，鞍内压力增高后对肿瘤的微血管构筑产生如何的影响，还未见到报道。本研究试图探讨鞍内压力对垂体腺瘤微血管构筑的影响，增加对垂体腺瘤血供特征的理解。在这项研究的66名患者中，42名为男性，24名为女性。诊断时的平均年龄为50.78±14.31岁。垂体腺瘤的组织化类型分别为：无细胞腺瘤10例（15.1%），促卵泡激素23例（34.8%），黄体生成素5例（7.5%），催乳素型11例（16.6%），生长激素型6例（9.0%），促肾上腺皮质激素型4例（6.0%），分泌多种激素7例（10.6%）。总之，肿瘤最大径平均为（29.27±14.25）mm。其中有54例为垂体大腺瘤（10mm<R≤40mm）以及12例垂体巨大腺瘤（R>40mm）。有34例Knosp分级小于3级，另外32例大于3级。术中测得平均鞍内压力25.89±8.27mmHg（表1）。
注：PRL=Prolactin；GH=Growth Hormone；ACTH=adrenocorticotropic hormone；FSH=Follicle stimulating Hormone；KNOSP=Knosp classification system
为了研究ISP与肿瘤生长的关系，我们首先考察了鞍内压力（图1）与肿瘤大小的关系，对这两者进行相关性分析，并不明显相关（R=0.103，p=0.415）。说明随着肿瘤增大鞍内压力并不是线性增高的，可能两者存在更复杂的关系，进一步分析ISP与肿瘤生长的关系，将肿瘤按Knosp评分分组，比较分析各组的ISP，发现各组的ISP存在差异（F=11.449，p＜0.001）。各组之间进行两两比较，发现Knosp为0级的ISP均数与其他各组比较是最低（p＜0.05），而Knosp为2级的ISP均数与0级、1级、3级比较最高（p＜0.05）。3级的ISP均数相对于2级明显下降（p=0.001），然后4级的ISP又再次上升。这显示ISP的可能在肿瘤不同生长阶段存在“双峰”模式（图2）。图1. 术中置入颅内压探头过程：A.暴露鞍底后，用磨钻形成约3mm大小的骨孔；B.在鞍底脑膜切开约1~2mm的小孔，将压力传感器探头置入肿瘤内约5mm，测出鞍内压力。
图2. 鞍内压力与肿瘤大小及Knosp分级的关系：A.鞍内压与肿瘤大小关系散点图，实线为鞍内压随肿瘤大小的变化趋势，鞍内压与肿瘤大小不相关（R=0.103，p=0.415）。B.不同Knosp分级与ISP的关系，显示Knosp为0级的ISP均数与其他各组比较是最低（p＜0.05），而Knosp为2级的ISP均数与0级、1级、3级比较最高（p＜0.05）。3级的ISP均数相对于2级明显下降（p=0.001），然后4级的ISP又再次上升。这显示ISP的可能在肿瘤不同生长阶段存在“双峰”模式。
接下来应用免疫组化的方法研究肿瘤微血管构筑，并分析这些参数与ISP的关系。发现肿瘤微血管计数平均为（34.27±18.32），平均微血管最短径（7.43±2.07μm），微血管周长的均值为（46.95±17.86μm），微血管面积占比的均值为（6.24±3.45%），平均血管圆度为（0.52±0.09）。通过分析发现ISP与肿瘤微血管的数量没有明显的相关（R=-0.065，p=0.603），与微血管圆度比较（R=-0.08，p=0.485）为不相关，与面积占比进行相关性分析（R=0.185，p=0.138）也不相关，但是与微血管的最短径（R=0.42，p＜0.001），血管周长（R=0.276，p=0.025）等存在正相关。再进一步，比较不同Knosp分级肿瘤的微血管计数、微血管最短径、血管周长、血管面积占比及圆度时，发现它们之间存在明显差异（p＜0.05），Knosp为2级的肿瘤微血管参数（最短径、血管周长、血管面积占比）最高，3级的肿瘤这些参数均有所下降，随后4级肿瘤的参数又开始增高。血管圆度在Knosp为2级时最低，在1级和3级的肿瘤中最高。这些肿瘤的微小血管参数在不同Knosp的分级中也存在“双峰”特征（图3）。图3. 不同Knosp评分肿瘤微血管参数的变化箱图：A.不同Knosp评分的肿瘤微血管计数差异有统计学意义（p＜0.05），其中Knosp评分为1分的微血管计数最少；B.不同Knosp评分下肿瘤微血管的最短径比较差异统计学意义（p＜0.05），随着Knosp评分的增加，最短径也随之增加，在Knosp为2级时达到最高，3级时下降，4级的肿瘤最短径又有所增加；C.不同Knosp评分下肿瘤微血管的平均周长比较差异统计学意义（p＜0.05），平均周围的变化趋势与图B（肿瘤微血管最短径）的变化趋势相似；D.不同Knosp评分下肿瘤微血管的圆度比较差异统计学意义（p＜0.05），1级肿瘤的血管圆度变化大，与0级和3级比较2级肿瘤的血管圆度较低（p＜0.05）；E.不同Knosp评分下肿瘤微血管的面积占比较差异统计学意义（p＜0.05），2级肿瘤的血管面积占比最大。
随着肿瘤的生长，肿瘤体积不断增大，鞍内压力随之不断增加。但是我们的研究却发现肿瘤的最大径与鞍内压并不存在线性关系，而应该存在更复杂的关系。因此，我们进一步分析了不同Knosp级别肿瘤的ISP情况，发现随着分级增加，ISP的均数存在双峰的情况，其中2级以及4级的肿瘤ISP最高，其他组肿瘤的ISP均数较低。ISP随着肿瘤增大和侵袭程度增加而不断增加，这个过程并不是线性的增加，而可能是两阶段地增加。第一阶段是0-2级，随着肿瘤增大，ISP的均数也随着增大，并在2级时达到第一高峰；第二阶段是3-4级，相对与2级肿瘤，其ISP均数是下降，然后再随着肿瘤的增大而增大。出现这种ISP增大的“双峰”模式，可能与鞍区特殊的解剖结构有关。垂体腺瘤是从垂体前叶起源的一种良性肿瘤，垂体位于垂体窝内，前后被鞍底前壁及鞍背的骨性结构加持，下方被鞍底承托，上方为鞍膈及鞍膈孔封闭，两侧是由两侧脑膜及其中间的海绵窦包围。因此垂体腺瘤更容易从两侧海绵窦或者上方的鞍膈孔方向侵袭生长。当肿瘤是微腺瘤（grade 0, 1 and 2）, 它将局限在鞍内生长。肿瘤在这个腔内的生长，将使ISP逐渐增加。但是，当肿瘤侵袭导致蝶鞍周围的硬脑膜发生破裂，如海绵窦内侧壁的中断或鞍膈孔的扩大，鞍内压将得到一定的释放（即鞍内压不会增加）。垂体腺瘤的生长及侵袭，肿瘤的血供必须不断满足其代谢需要；有研究发现，垂体腺瘤的主要血供来自从两侧海绵窦发出的垂体下动脉；随着鞍内压的增加，影响了肿瘤的静脉回流，导致肿瘤的血供也随着发生变化。细胞外基质是肿瘤生长的不可或缺，特别是肿瘤基质中的血管生长对肿瘤细胞起到重要的支撑作用，供应肿瘤细胞营养。从几何学视角看，人体血管是一个复杂的三维系统；它的大小、形状和连接方式在二维组织切片中变化很大。在2003年，Vidal等人建议使用微血管构筑作为一个新的指标来评估垂体肿瘤二维切片中血管的大小和排列。除微血管密度外，还应用了几种定量分析垂体腺瘤微血管的方法。分形分析正成为实现这一目标的潜在有效模型。本研究分析了ISP与肿瘤微血管构筑的关系，发现了ISP与微血管构筑的相关参数存在相关性，特别是ISP与微血管的最短径及微血管平均周长存在正相关。比较不同Knosp分级肿瘤的微血管最短径、血管周长、血管面积占比及圆度时，发现它们之间存在明显差异（p＜0.05），Knosp为2级的肿瘤微血管参数（最短径、血管周长、血管面积占比）最高，3级的肿瘤这些参数均有所下降，随后4级肿瘤的参数又开始增高。血管圆度在Knosp2时最低，在1级和3级的肿瘤中最高。这些肿瘤的微小血管参数在不同Knosp的分级中存在“双峰”特征。随着垂体腺瘤的增长及侵袭，鞍内压力也发生了适应性的变化，出现“双峰”的增长模式，但是总的趋势是上升的。随着鞍内压力的上升，导致肿瘤血供发生减少，必然的结果是肿瘤发生了缺血缺氧性改变，同时，我们的研究表明ISP的变化与肿瘤的微血管构筑的变化存在一致性。垂体腺瘤鞍内压随着肿瘤的生长和侵袭会出现“双峰”的变化，这可能与垂体腺瘤生长的解剖结构有关系。垂体腺瘤患者蝶鞍周围的解剖屏障由蝶鞍膈上的小孔、两侧完整的海绵窦内侧壁和鞍底的骨质组成。这些结构将腺瘤限制在鞍内，蝶鞍周围硬膜结构的压缩或拉伸从而导致鞍内压力的增加。当肿瘤侵袭并突破了以上限制就会使鞍内压暂时下降，形成ISP“双峰”之间的“波谷”（图4）。ISP的变化与肿瘤微血管构筑变化的相关参数存在一定的关联性，通过微血管适应性的变化使肿瘤生长侵袭的血供得到满足，而具体的调控机制还有待进一步研究。图4. 垂体腺瘤鞍内压力与肿瘤海绵侵袭分级关系的模式图：A-B.肿瘤还比较小时，Knosp评分为0-1时，随着肿瘤的增大，肿瘤两侧的海绵窦对肿瘤的压力逐渐增加，使用ISP也随着增加；C.当肿瘤增大，Knosp为2级时，海绵窦对肿瘤的限制作用最大，导致肿瘤的ISP达到了第一个高峰；D.肿瘤继续增大突破了海绵窦内侧壁后，进入海绵窦内，鞍内的压力得到部分释放。E.肿瘤继续增大，将遇到海绵窦外侧壁，这是限制肿瘤的第二层屏障，肿瘤内的压力再次升高并达到第二个高峰。F.垂体腺瘤鞍内压力的均值与Knosp分级的关系。
中国人民解放军联勤保障部队第900医院神经外科（中国神经外科专科医师规范化培训基地）主任，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中国医师协会神经外科分会委员
福建省神经外科学会副主任委员
中华神经医学杂志、中国临床神经外科杂志、中国微侵袭神经外科杂志、临床神经外科杂志、中国临床解剖学杂志、中华神经创伤电子杂志编委
以第一作者发表论文125篇，主编专著3部（鞍区的显微解剖与手术，计算机辅助神经外科手术学，垂体腺瘤诊治100问），主译专著2部（内镜垂体外科学，垂体MRI），以第一贡献人获省部级二等奖2项
