耐药不再是难题！31人生存期几乎翻倍，免疫细胞疗法有望打破癌症治疗瓶颈！

耐药性是癌症治疗中的普遍现象，几乎涉及所有类型和药物。尽管靶向治疗、免疫治疗等抗癌策略持续更新，但耐药问题仍难以避免，且一旦发生，会显著限制患者的临床获益，成为癌症治愈的主要障碍之一。

造成肿瘤耐药的原因有哪些？目前为止，医学界对肿瘤耐药提出了哪些解决策略？多项研究表明，免疫治疗及综合治疗有望成为解决肿瘤耐药问题的一大方向。

肿瘤耐药机制复杂，主要有3大原因

肿瘤耐药的机制相当复杂，肿瘤耐药并不是单纯的肿瘤对抗免疫系统，而是宿主、肿瘤细胞和免疫微环境共同作用的结果。耐药的机制复杂且处于动态变化中，微环境的改变、肿瘤细胞在治疗压力下发生基因突变等诸多复杂的因素都可能诱发耐药。

随着免疫治疗的发展、应用，免疫治疗耐药的问题也日益明显。2022年9月，一篇发表于《International journal of molecular sciences》的文章就探讨了免疫疗法耐药性的分子机制，主要有以下几点：

1、肿瘤细胞的内部因素

 肿瘤耐药的内在机制（doi:10.3390/ijms231810906）

在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞浸润，或者抑制免疫微环境，使免疫治疗难以发挥作用，导致免疫耐药的发生。这些因素可导致驱动基因活化及抑癌基因失活、肿瘤抗原递呈能力下降及肿瘤细胞表面PD-L1表达变化等。

2、肿瘤细胞的外部因素

肿瘤耐药的外在机制（doi:10.3390/ijms231810906）

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境，TME中的免疫细胞在肿瘤生长和进展中具有不同机制的促肿瘤或抗肿瘤免疫作用。

3、宿主相关因素

另外，还有其它更复杂的因素，如年龄、性别、既往疾病和肠道菌群等，也可能导致癌症对免疫疗法的耐药性，但仍需要进一步的研究证实。

在临床上，对于选择何种肿瘤耐药应对策略，要根据具体情况来判断。比如，可以用联合ACT疗法、PD1-T细胞技术、溶瘤病毒治疗等方式，通过增强T细胞的肿瘤浸润、增加肿瘤免疫原性、激活T细胞、克服T细胞耗竭、改善肿瘤免疫微环境等多种策略来优化治疗组合，克服耐药问题。

31名患者用CIK细胞疗法，激活免疫表达，生存期提升近一半

增强T细胞的肿瘤浸润是肿瘤耐药应对策略的重要策略之一。通过将ACT疗法与ICB（免疫检查点阻断疗法）联合使用，可以增加TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和T细胞毒性。T细胞疗法与PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的联合治疗已在许多适应症中被证明可以促进肿瘤消退。

此外，化疗所应用的细胞毒性药物可以攻击肿瘤细胞，导致肿瘤组织释放肿瘤抗原，从而增加恶性细胞对免疫效应细胞的细胞毒活性的易感性。免疫细胞疗法可以激活机体免疫表达，增强免疫正向调节，减少化疗带来的副作用、耐药性的发生，进而取得更好的抗肿瘤疗效。

2023年11月，国际知名期刊《Frontiers in immunology》上刊登了一篇关于CIK细胞疗法（一种ACT疗法）治疗局部晚期或转移性胃癌（GC）的研究论文。研究显示，患者临床获益明显，与单独使用化疗相比，一线治疗中加入CIK细胞疗法后，患者的生存期几乎翻倍，这为“去化疗”治疗模式的实现再次提供了有力的证据。

《Frontiers in immunology》截图

这是一项双臂、单中心、开放标签的探索性研究，2014年11月20日至2017 年9月6日期间，59名局部晚期或转移性GC患者参加了该研究。其中，28名患者接受了SOX方案（S-1+奥沙利铂）治疗，31名患者则接受了CIK-SOX方案（CIK细胞+SOX）治疗。

两组患者的PFS和OS情况

截至2019年12月6日，CIK-SOX组和SOX组患者的中位随访时间分别为47.3个月和41.2个月。

CIK-SOX组的中位PFS（无进展生存期）为6.9个月，SOX组为4.9个月。CIK-SOX组和SOX组的中位OS（总生存期）分别为17.8个月和9.75个月，即生存期提升近一半。其中，在18个月时，OS率分别为48.4%和28.6%。

CIK-SOX组的ORR（客观缓解率）为55.2%，DCR（疾病控制率）为93.1%；SOX组的ORR和DCR分别为32.0%和88.0%。

在不良事件的发生率比较中，化疗组的发生率较高。其中，CIK-SOX组的中性粒细胞减少发生率为12.9%，而SOX组的中性粒细胞减少发生率高达35.7%。这一结果提示CIK细胞治疗能显著改善患者的免疫状态，同时也为单独使用免疫细胞治疗提高抗癌疗效提供了有力依据。

细胞治疗周期数越大，患者的OS获益越明显

进一步分析发现，CIK治疗周期的增加会给患者带来显著的生存获益。CIK-SOX组中，患者细胞治疗周期的中位数为5，28例患者接受的细胞治疗周期不少于3个，25例患者接受的细胞治疗周期不少于4个。与接受CIK细胞治疗周期更少的患者相比，接受细胞治疗≥3周期和≥4周期的CIK-SOX组患者在PFS、OS方面获益明显更优。

PD1-T细胞技术：破解肿瘤微环境，克服耐药，患者缓解时间提升超一半

对于增加肿瘤免疫原性、激活T细胞的免疫耐药治疗策略，也可探讨出不同的治疗方向。其中，PD1-T细胞技术就是一种有效选择，它可破解恶性实体瘤微环境免疫抑制，有望避免肿瘤耐药的发生。

肿瘤免疫原性死亡介导的特异性抗肿瘤效应

PD1-T细胞技术：在CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1抗体，从而获得激活的“功能增强型T细胞”，能够破解恶性实体瘤微环境免疫抑制。PD-1抗体的加入，有效阻断肿瘤细胞PD-L1受体与T细胞的PD-1结合，从而大大提升T细胞的抗肿瘤能力。

2024年4月3日，由夏建川教授团队完成的一项前瞻性、随机对照的III期临床研究结果在线发表于国际权威医学期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

研究团队建立了免疫细胞治疗（PD1-T细胞技术）联合XELOX化疗和贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗的新方案，显著延长了转移性结直肠癌患者的生存期。（点击链接阅读原文查看）

小结

在肿瘤治疗的发展历程中，从传统的化疗到小分子靶向药，再到现今备受瞩目的免疫治疗，每一步进展都伴随着耐药性的挑战。

免疫细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，能够全面重建机体的免疫系统，通过增加激活免疫表达、破解肿瘤微环境等方式增强抗癌效果。此外，单独使用免疫细胞治疗还可以避免化疗等带来的不必要副作用，还显示出突破癌症治疗中肿瘤耐药瓶颈的潜力。

参考资料：

[1]Vu, Son Hai et al. “Cancer Resistance to Immunotherapy: Molecular Mechanisms and Tackling Strategies.” International journal of molecular sciences vol. 23,18 10906. 18 Sep. 2022, doi:10.3390/ijms231810906

[2]Ma, Xiaoting et al. “Autologous CIK cells combined with chemotherapy as the first-line treatment for locally advanced or metastatic gastric cancer is safe and feasible.” Frontiers in immunology vol. 14 1267369. 1 Nov. 2023, doi:10.3389/fimmu.2023.1267369

[3]Pan QZ, Zhao JJ, Liu L, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):79. Published 2024 Apr 3. doi:10.1038/s41392-024-01788-2

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