重视儿童难治/重症哮喘的诊治

作者：洪建国

摘要

儿童重症哮喘虽然仅占哮喘患者总数的5%左右，但其疾病负担极大，应引起临床医师的重视。哮喘控制不良评估可以分为哮喘未控制、难以控制和重症哮喘。未控制哮喘多为未使用规范化控制药物治疗的轻度哮喘，难治性哮喘可能由于哮喘诊断有误、药物吸入技术不准确、依从性差、共患疾病等导致，重症哮喘是指患者虽然使用了最佳治疗方案，并关注到与难以控制的相关因素，但是哮喘仍未能得到控制，或者高剂量药物治疗降级后哮喘症状加重。儿童哮喘中真正耐药的重症哮喘并不多见。因此，对于疗效欠佳的儿童哮喘患者，要仔细评估诊断的准确性和药物的合理性。一旦确诊重症哮喘，应尽早考虑多药联合治疗方案，并需定期随访、评估、及时调整治疗方案。

关键词

哮喘；重症；儿童；诊断；治疗

重症哮喘(severe asthma)也称之为“难治性哮喘”(difficult-to-treat asthma)[1-2]，虽然儿童重症哮喘占哮喘患者总数的比例不足5%，但是其医疗费用却占哮喘总医疗费用的30%以上，带来的社会负担更是难以估量[1-3]，全球哮喘防治策略(GINA)近期出版和更新了青少年及成人难治/重症哮喘的诊治手册[3-4]。目前我国儿童重症哮喘的临床研究尚不深入，近期在儿童哮喘专科门诊中进行的调查结果显示，约有近1/4的儿童哮喘未得到良好控制[5]，但是其中重症哮喘儿童的占比仍是一个未知数，提高儿科医师对儿童重症哮喘的认识是一个亟待解决的临床问题。

1 难治性/重症哮喘的概念

欧洲呼吸学会和美国胸科学会(ERS/ATS)于2014年共同制定了重症哮喘的指南，其中对难治性/重症哮喘的定义是：已确诊哮喘，并已关注到共存疾病，患者需使用高剂量吸入激素(ICS)并加另一种控制药物才能预防其成为“未控制”，或即便使用此高强度治疗，哮喘仍然“未控制”[1]，我国成人重症哮喘的专家共识中的定义也基本与之相似[6]，此定义更趋向于描述，其最大的不足是未对难治和重症哮喘给出更明确的定义。GINA2019对于哮喘控制水平的评估做出了明确的定义：“未控制”哮喘(uncontrolled asthma)是指哮喘患者频繁出现症状和/或急性发作，其中大部分患者可能是轻度哮喘，即如果规律使用低剂量ICS，其哮喘可以得到良好控制；难治性哮喘是指患者虽然处方了高强度的哮喘控制药物，但是哮喘症状仍未能得到控制。相关的因素包括：哮喘诊断有误、药物吸入技术不准确、依从性差、共患疾病等；重症哮喘是指患者虽然使用了最佳治疗方案，并关注到与难以控制的相关因素，但是哮喘仍未能得到控制，或者高剂量药物治疗降级后哮喘症状加重[7]。根据此描述可知，临床上诊断重症哮喘一定是一个回顾性评估过程，在此过程中，不仅要评估症状和体征的严重程度，还必须对疾病诊断、共患疾病的处理、环境控制及心理等问题进行全面评估[2]。

当一个诊断为哮喘的儿童，经适当的哮喘控制治疗后，症状未能达到良好控制时，临床医师不应该一味地增加治疗药物的强度，而应该重新审核哮喘的诊断是否准确。总体而言，因重症哮喘而转诊的患者中约30%的诊断有误[8]。一项成人重症哮喘研究显示:在初步诊断为重症哮喘的患者中，经过1年的仔细评估，至少有1/6患者属于误诊，近1/4患者最终被确诊为中度哮喘[9]。在儿童时期，有不少疾病可以表现出与哮喘相似的喘息等症状，在一项针对持续喘息6周以上，平均年龄14月的婴幼儿患者的研究显示，经支气管镜检查证实有1/3以上患者存在不同程度的气道软化，这些患者对吸入支气管舒张剂的治疗反应均不理想[10]。可见，在儿童重症哮喘的评估中，对药物治疗，尤其是支气管舒张剂治疗效应的评估显得尤其重要，而目前在我国儿童哮喘的诊断过程中，对治疗反应评估的比例不足50%。因此，在临床实践中强调对所有喘息患者进行初次吸入支气管舒张剂治疗时，半小时内必须进行疗效评估，并记录在案，以备进一步进行诊断评估。

对于学龄期儿童，可逆性气流受限的评估，是确定诊断和严重度评估的重要手段，所有适龄儿童在进行控制治疗前均需完成通气功能测定，获得使用支气管舒张剂前后的通气功能，以评估气流受限的程度和气道反应性，并定期随访[2,7]。在进行肺功能测定前必须停用支气管舒张剂，吸入型β2受体激动剂的最短停药时间分别为：短效4 h，长效15 h[7]。

2 区分儿童难治性哮喘和重症哮喘的关注要点

如经过临床评估哮喘的诊断得到确定，就需要进一步区分难治性哮喘与重症哮喘，难治性哮喘是指通过适当的哮喘管理水平的调整，患者的哮喘是有可能得到控制的。研究发现，有高达55%需要转诊的儿童重症哮喘患者最后被确定为难治性哮喘[11]。对这部分患者的评估主要是识别可能导致其哮喘控制不佳的因素，通过调整再评估临床治疗反应。我国儿童哮喘防治指南明确指出，在临床实践中要注意识别导致儿童哮喘难以控制的不利因素[2]。具体诊断思路是：首先判断是否诊断有误，与其他具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；判断是否存在诱发哮喘加重的危险因素；进行相关检查判断是否存在未控制的并存疾病如胃食管反流、肥胖、睡眠阻塞障碍、过敏性鼻炎或鼻窦病变、心理焦虑等；除外上述因素后再评估患儿的控制水平和对治疗的反应，确定是否为重症哮喘(图1)。

图 1 儿童重症哮喘评估流程

首先应该对患者的用药情况进行全面评估，客观评估药物使用的依从性和用药技术的准确性。一般认为，对于哮喘长期控制治疗的依从性能够达到80%～85%是可以接受的标准[12]，但在我国儿童哮喘专病门诊调查中，仅有不足60%的哮喘儿童可以达到此水平[5]，有理由推测，在普通儿科门诊中，此比例会更低。

吸入治疗是目前最常用的长期控制用药的给药方法，而在临床实践中，给药技术掌握不佳同样是一个很普遍的问题。国外资料显示，初次就诊后仅有不足1/4的儿童患者可以掌握准确的吸入技术[12]，必须对哮喘儿童的吸入技术进行连续监测，以保证每次吸药的准确性和吸入药物的剂量。每次随访时让患者在诊室内吸药是评估哮喘个体吸药技术简易可行的方法，如此不但可以评估患者具体用药技术，并强化准确的用药方法，也可以通过检查吸入器，审核药物效期等容易忽视的细节。

环境评估在难治性哮喘的评估中具有十分重要的作用，儿童重症哮喘与成人不同，大多数患者为过敏性哮喘[4]，95%儿童重症哮喘患者有过敏原致敏[13]。相对于成人而言，儿童在室内留置的时间更长，因此，更需重视对患者家庭环境的评估，重点是尘螨、霉菌、宠物、蟑螂等，及二手烟和其他刺激物的评估。

学校环境过敏原的评估同样十分重要[14]，因为孩子每天在此环境中度过的时间可高达8 h之久，目前国内临床医师对此问题的关注度明显不足。对哮喘学生的临床评估应关注哮喘症状的加重是否发生在学年中，或者与特别的教室有关，而在假期症状可以得以缓解。

许多共患疾病与哮喘的严重度密切相关，并与哮喘控制不良和急性发作相关。鼻-鼻窦炎、胃食管反流、肥胖和睡眠呼吸障碍是儿童哮喘相关的最主要的临床问题[15]。上呼吸道疾病状态的评估是儿童重症哮喘管理中必不可少的步骤，对于有任何鼻部症状的哮喘儿童，应该请耳鼻咽喉头颈外科医师进行相关检查，排除潜在的鼻部疾病。胃食管反流在儿童并不少见，其对哮喘控制的影响程度受多方面因素的影响，临床应该仔细辨别。研究显示，在无症状性胃食管反流的患者中使用抗酸剂并不能改善哮喘控制，但有可能增加呼吸道感染的危险[16]，因此临床尚不推荐在重症儿童哮喘中常规使用抗酸剂。哮喘与儿童肥胖的关系尚未完全明了，已知的因素包括炎症通路的改变、机体的适应和呼吸力学异常等。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与哮喘相关，部分患者能通过腺样体切除术治疗OSA，使哮喘控制得到一定的改善[17]。

心理状态评估在儿童重症哮喘管理中的作用不容忽视，哮喘可以增加心理性疾病的共患率，而且两者的作用是相互影响的。研究表明，约半数成人哮喘患者存在压抑等心理障碍，而心理问题可影响哮喘控制，导致治疗的依从性下降、增加哮喘症状的频率并可能增加气道炎症[18]。有严重忧郁症状的母亲往往对孩子哮喘的症状显得束手无策，这些家长将其哮喘孩子送至急诊就诊的机会增加40%[19]。因此对于儿童重症哮喘患者及其照料者都要进行心理性疾病共患的评估。必要时可邀请心理医师参与疾病的管理，对患者和照料者进行详细的精神健康评估。

3 儿童重症哮喘的治疗

部分患者虽然经过以上评估和处理，仍然需要使用高剂量ICS联合治疗维持控制，或者即使高强度治疗哮喘仍然未控制。国内外哮喘指南中的第5级治疗都将口服激素作为这些重症哮喘附加治疗的主要用药[2,7]，虽然部分患者加用口服激素治疗后有助于哮喘的控制，如成人重症哮喘有30%需要在ICS的基础上加用口服激素才能维持一定程度的哮喘控制[7]。但是有研究显示，儿童重症哮喘对全身激素治疗反应的敏感性有别于成人，仅11%的重症哮喘儿童对全身激素治疗有完全治疗效应，远低于成人[20]。重症哮喘分子表型队列研究也显示，在儿童重症哮喘患者中，不但有以嗜中性粒细胞为主的激素抵抗型哮喘表型，还存在以嗜酸性粒细胞为主的激素抵抗型哮喘表型[21]。同时考虑到儿童使用全身激素的近、远期不良反应，在儿童重症哮喘的控制治疗中，应慎重使用全身激素。

非激素类药物是儿童重症哮喘治疗的优选附加治疗[7]。长效抗胆碱能药物噻托溴铵已被推荐用于6岁及以上的儿童，近期研究显示，在ICS基础上加用每日1次5 μg噻托溴铵，安全性和耐受性良好，可改善最大第一秒用力呼气容积(FEV1)[22]。从实际考虑，噻托溴铵具有长效支气管舒张效应，可能对于重症哮喘患者因为过多使用短效β2受体激动剂(SABA)而导致的β受体敏感性下降的危险是有益的。对于非过敏性哮喘的患者可能更有价值，因为他们对生物治疗获益的可能性较小。

生物制剂是最近数十年来发展最迅速的哮喘控制附加治疗，国外至少已有3种单克隆抗体被批准用于18岁以下儿童的治疗，国内目前仅有奥马珠单抗被批准用于6岁及以上儿童的治疗。研究表明，奥马珠单抗可以降低40%的儿童哮喘急性发作，并降低ICS和长效β2受体激动剂(LABA)的应用及增加无症状天数[23]。同时患者与IgE相关的共患疾病，如荨麻疹、湿疹、食物过敏和过敏性鼻炎也可能从奥马珠单抗治疗中额外获益。

虽然儿童重症哮喘患病率低于成人，但所致原因更复杂多样，在对儿童哮喘控制不良的患者进行药物升级治疗前需进行全面准确的评估，儿童重症哮喘对激素治疗的敏感性低，一旦诊断明确应尽早考虑多药联合治疗方案，并需定期随访、评估、及时调整治疗方案。

参考文献：略

作者单位：200080 上海，上海交通大学附属第一人民医院儿内科

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DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2019.04.004

主编：尹佳

责编：文利平

责编简介

文利平

医学博士

1999年毕业于中国协和医科大学 

现任北京协和医院变态反应科副主任医师

中华医学会变态反应分会

青年委员会副主委

中国医师协会变态反应医师分会副秘书长

中华医学会科学普及分会全国委员

擅长常见过敏性疾病的诊疗，包括过敏性鼻炎，食物和药物过敏，过敏性休克的诊断和治疗。