抗血小板药物抵抗的研究进展

作者姓名：李新刚 马宁 赵志刚 缪中荣

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 

李新刚，博士，毕业于北京大学药学院，现为北京天坛医院主管药师。主持国家自然科学基金，北京市委组织部优秀青年骨干项目，北京市科技协会，北京市重点实验室等8项纵向课题，以第一作者发表SCI文章6篇，中文文章30余篇。

摘要

抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）抵抗是神经介入术后缺血事件再发的重要因素。本文对遗传因素导致的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗相关研究进行了整理，结果发现，阿司匹林抵抗的研究结果间存在争议，目前没有公认的基因位点变异与阿司匹林抵抗相关；CYP2C19弱代谢是氯吡格雷抵抗的重要因素，但CYP2C19仅能解释约12%的药物抵抗，因此临床并不推荐常规进行该基因的检测，氯吡格雷抵抗的主要因素仍在研究当中。此外，当前的研究多集中于心血管病患者，在脑血病患者中药物抵抗的研究有待加强。 

前 言

脑血管病已成为我国居民第一位死亡原因，且以缺血性脑血管病为主。神经介入作为治疗缺血性脑血管病的一种重要手段，能够显著地降低疾病的致残、病死及卒中复发率。抗血小板药物治疗是保证介入治疗安全性和有效性的基础^[1]，但目前在治疗上患者间存在较大的个体差异。部分患者尽管规律服用抗血小板药物，仍不能避免缺血事件的发生，这些患者对抗血小板药物的反应性较低，我们称之为“抗血小板药物抵抗”^[2-3]。遗传变异是药物产生抵抗的重要因素^[4]，本文以神经介入常用的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷为研究对象，对可能导致药物抵抗的风险基因和位点进行了整理，以期帮助临床早发现、早诊断、早干预，减少药物抵抗患者术后缺血事件的再发率。

 

阿司匹林抵抗

目前，对阿司匹林是否存在抵抗仍然存在争议。2013年在线发表在《Circulation》杂志上的一项药学人员开展的研究发现^[5]，以血小板聚集率下降超过60%定义为有反应（即不存在阿司匹林抵抗），阿司匹林抵抗并不存在。反而因药物吸收延迟和减少而导致的“假抵抗”现象在受试者服用肠溶阿司匹林后很常见，长期给药（连续服用7天）并未发现真正的阿司匹林抵抗^[5]。现有的各种体外血小板功能检测能否正确反映个体血小板的反应性^[6-7]，能否预测临床终点事件，还有待证实。常规检测血小板功能的临床意义有限，所以不能简单通过一项血小板聚焦率就判定患者是否存在抵抗。规律服药的前提下，是否有临床缺血事件的发生，是我们更为关注的。我们对目前报道的阿司匹林抵抗相关文献进行整理，列于表1中。从汇总表来看，目前仍未有公认的基因位点变异与阿司匹林抵抗相关。

氯吡格雷抵抗

我们对当前关于氯吡格雷抵抗的研究进行了整理，如表2所示。从表格中的数据来看：CYP2C19*2（rs4244285）、CYP2C19*3（rs4986893）和CYP2C19*17（rs12248560）三个位点的变异与氯吡格雷治疗效果具有明显的相关性，而对其他基因的其他位点的研究仍未得到一致的结论。CYP2C19*2位点的变异产生了剪接缺陷，导致酶的活性缺失^[8]；而CYP2C19*3位点的变异生成了一个终止密码子，导致基因表达为一段无活性的多肽^[9]；CYP2C19*17位点位于基因的启动子区域，变异大幅增加了基因的转录从而使酶表达量显著增加^[10]。美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA和加拿大HCSC等药政部门批准的氯吡格雷药品说明书中均指出，对于CYP2C19弱代谢患者，服用氯吡格雷会增加缺血事件的发生风险，建议改变治疗策略。同时服用CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）时也会增加缺血事件的发生风险。CPIC^[11]和DPWG^[12]发布的氯吡格雷用药指南中也明确指出了CYP2C19在氯吡格雷活化中的重要作用，但并没有推荐临床常规对CYP2C19进行检测，主要是由于CYP2C19基因变异对氯吡格雷抵抗的形成作用有限。一项GWAS研究发现^[13]，CYP2C19基因变异仅能解释约12%的氯吡格雷抵抗，高龄、高脂血症、肥胖等因素加在一起仅能解释不到10%的氯吡格雷低反应。亦有研究表明，氯吡格雷吸收相关基因ABCB1^[14]和作用靶点P2Y12基因^[15]的启动子甲基化差异与氯吡格雷低反应可能存在相关性，但纳入的病例较少，且未能与临床事件相结合，该结果仍需要大样本的临床研究证实。综合上述，目前对产生氯吡格雷抵抗的主要原因仍不清楚。

 结 语 

阿司匹林是否存在抵抗仍然存在争议，从当前的证据来看：没有公认的基因位点变异和阿司匹林抵抗相关；氯吡格雷抵抗客观存在，临床研究和指南均支持CYP2C19弱代谢与氯吡格雷抵抗有关，同时避免与CYP2C19抑制剂同用，但CYP2C19的作用有限，并不推荐临床常规进行CYP2C19基因型检测。此外，当前的研究对象多集中于心血管疾病患者，对脑血管病患者的相关研究极少。心血管和脑血管之间存在较大差异，心血管病患者的研究结果能够外推到脑血管病患者人群中，仍有待于我们进一步确证。

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编辑  黄越